第一節(jié) 產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

自1944年Waksman等報(bào)道了鏈霉菌產(chǎn)生的鏈霉素以來(lái)，已報(bào)道的天然和半合成氨基糖苷類抗生素的總數(shù)已超過(guò)3000種，其中微生物產(chǎn)生的天然氨基糖苷類抗生素有近200種。

氨基糖苷類抗生素又稱氨基糖苷-氨基環(huán)醇類抗生素。按照抗菌特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及發(fā)現(xiàn)與合成先后次序，可將氨基糖苷類抗生素劃分為以下三代：第一代以卡那霉素為代表，包括鏈霉素、阿泊拉霉素、新霉素（NM）、巴龍霉素（PM）、核糖霉素（RM）、利維霉素等，以結(jié)構(gòu)中含有完全羥基化的氨基糖與氨基環(huán)乙醇相結(jié)合、不抗綠膿桿菌為共同特點(diǎn)。第二代以慶大霉素為代表，它們包括：小諾霉素（NCR）、強(qiáng)壯霉素（阿司米星）、司他霉素等。結(jié)構(gòu)中含有脫氧氨基糖及對(duì)綠膿桿菌有抑殺能力為第二代品種的共同特征。此類藥物抗菌譜更廣，對(duì)第一代品種無(wú)效的假單孢菌和部分耐藥菌也有較強(qiáng)的抑殺作用。第三代以奈替米星（NTL）為代表，全系1-N-（2-DOS）取代的半合成衍生物。目前應(yīng)用的品種按結(jié)構(gòu)分有兩種基本類型：一類是2-羥基-4-氨基丁酞基（HAB）取代的產(chǎn)物，包括丁胺卡那霉素、阿貝卡星（ABK）、1-N-（2-羥基-4-脒基/胍基）卡那霉素A、B及它們的脫氧衍生物等；另一類是1-氨基取代的半合成產(chǎn)品，如：奈替米星、依替米星等。

第二節(jié) 產(chǎn)品工藝特點(diǎn)或流程

氨基糖苷類抗生素對(duì)于細(xì)菌的作用主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，作用點(diǎn)在細(xì)胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區(qū)的A部位。 研究 表明，此類藥物可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，妨礙初始復(fù)合物的合成，誘導(dǎo)細(xì)菌合成錯(cuò)誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

氨基糖苷類抗生素在敏感菌體內(nèi)的積蓄是通過(guò)一系列復(fù)雜的步驟來(lái)完成的，包括需氧條件下的主動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)系統(tǒng)，故此類藥物對(duì)厭氧菌無(wú)作用，在天然抗生素的結(jié)構(gòu)修飾中一般采用化學(xué)方法：半合成法簡(jiǎn)便易行，但結(jié)構(gòu)可變的幅度有一定限制；全合成法雖可大幅度改變結(jié)構(gòu)，組合化學(xué)法便于高通量篩選，但路線較長(zhǎng)，對(duì)工藝條件要求嚴(yán)格，所產(chǎn)生的異構(gòu)體、相關(guān)雜質(zhì)多而復(fù)雜，用到大量有機(jī)溶劑，產(chǎn)品純化精制比較困難，具有相當(dāng)大的難度；近年還有采用添加前體的生物合成與生物轉(zhuǎn)化等方法，以及采用基因工程、細(xì)胞工程以及組合生物合成等生物學(xué)方法。在天然抗生素的結(jié)構(gòu)修飾方法中，半合成法仍占主導(dǎo)地位。尤其在我國(guó)目前的注冊(cè)申報(bào)中基本都采用的是半合成方法。

抗生素的半合成制備工藝同一般化學(xué)藥的化學(xué)合成工藝相比，存在一些特殊之處，主要表現(xiàn)在所用天然來(lái)源起始物不同于普通的化工產(chǎn)品，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、組份以及來(lái)源等方面都有其獨(dú)特之處，值得在研發(fā)和審評(píng)中予以關(guān)注。

首先，其起始物為生物發(fā)酵產(chǎn)物，與一般的化學(xué)合成品相比，具有純度較差、組份多且復(fù)雜的特點(diǎn)，因其組份的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，多為同系物，純化分離較為困難，同樣會(huì)參與后續(xù)的合成反應(yīng)，導(dǎo)致多種副產(chǎn)物的產(chǎn)生，給中間體的純化和質(zhì)量控制以氨基糖苷類半合成抗生素的制備中通常所用起始原料大多結(jié)構(gòu)類似，僅存在微小差別，比如有些起始物生產(chǎn)菌是在慶大霉素發(fā)酵菌種基礎(chǔ)上進(jìn)行誘變得到，甚至發(fā)酵產(chǎn)物為純度較高的慶大霉素某一組份。因此，在其合成工藝的評(píng)價(jià)中，還需關(guān)注發(fā)酵菌種的來(lái)源和鑒定情況，尤其當(dāng)所用發(fā)酵產(chǎn)物并不是獲準(zhǔn)上市藥品時(shí)更需引起關(guān)注。異帕米星和威替米星的合成起始原料慶大霉素B和威大米星均為微生物發(fā)酵制得，且均不是上市原料藥，其生產(chǎn)菌和成熟的發(fā)酵技術(shù)僅為某些機(jī)構(gòu)作掌握，因此，對(duì)這類原料的來(lái)源不能等同于普通的化工產(chǎn)品，需要提供詳細(xì)的菌種來(lái)源、鑒別及傳代穩(wěn)定性等資料以及起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（重點(diǎn)說(shuō)明其組份純度情況），并 分析 其它組份雜質(zhì)經(jīng)后續(xù)合成過(guò)程后，可能生成的副產(chǎn)物及其控制措施。

對(duì)于氨基糖苷類抗生素異帕米星的合成情況也是如此，以慶大霉素B為母核，與側(cè)鏈異絲氨酸反應(yīng)即得本品，慶大霉素B由微生物發(fā)酵制得，所用棘孢小單孢菌突變株尚不是產(chǎn)生慶大霉素B的單組分菌種，發(fā)酵液中還含慶大霉素C族組分，故需對(duì)發(fā)酵液進(jìn)行提取分離，并考慮這些組份參與后續(xù)合成反應(yīng)后，對(duì)終產(chǎn)品組份情況的影響，氨基糖苷類抗生素的某些組份具有明顯的耳毒性和腎毒性，因此，這些副產(chǎn)物的生物活性和毒性等是研發(fā)和審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)。

第三節(jié) 國(guó)內(nèi)外技術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì) 分析

氨基糖苷類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌完全、與ß-內(nèi)酰胺等抗生素有很好的協(xié)同作用、對(duì)許多致病菌有抗生素后效應(yīng)等特點(diǎn)。雖然由于耐藥菌的出現(xiàn)，耳、腎毒性以及ß-內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛使用而限制了氨基糖苷類抗生素的大量使用，但它們?nèi)匀皇侵委熚＜吧母锾m陰性菌嚴(yán)重感染的一類重要藥物，在治療結(jié)核病方面也是不可缺少的藥物。近來(lái)在 研究 開(kāi)發(fā)抗HIV等抗病毒氨基糖苷類抗生素方面有了新進(jìn)展。在分子水平上的作用機(jī)制、腎毒性的分子藥理學(xué)和病理學(xué)以及耐藥菌的耐藥機(jī)制 研究 的基礎(chǔ)上 研究 開(kāi)發(fā)氨基糖苷類抗生素已成為這一領(lǐng)域的發(fā)展方向。

當(dāng)前，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家氨基糖苷類抗生素已經(jīng)很少生產(chǎn)了，氨基糖苷類抗生素主要集中在中國(guó)。歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家主要 研究 頭孢菌素技術(shù)，頭孢菌素酶法生產(chǎn)新技術(shù)方面則擁有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。

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