第一節(jié) 產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

左旋對(duì)羥基苯甘氨酸被列入中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)1999-2001年技改投資重點(diǎn)中藥品生產(chǎn)緊缺的重要中間體。該產(chǎn)品主要用作半合成青霉素和半合成頭孢菌素類藥物的側(cè)鏈化合物。苯甘氨酸是合成阿莫西林的原材料，在2000年前，它的關(guān)鍵技術(shù)一直被歐洲和日本壟斷，只能依賴進(jìn)口。

中國(guó)D-對(duì)羥基苯甘氨酸生產(chǎn)技術(shù)一直沒(méi)有很好解決，主要原料仍然依靠進(jìn)口，從而嚴(yán)重制約了半合成抗生素的發(fā)展，產(chǎn)品供求緊張、生產(chǎn)成本高、沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力。為加速半合成抗生素原材料國(guó)產(chǎn)化進(jìn)程，中國(guó)從“六五”起便對(duì)此開始立項(xiàng) 研究 ，雖取得一些成績(jī)，但大多數(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)室和中間試驗(yàn)階段，未形成規(guī)模化生產(chǎn)。近幾年，由于該產(chǎn)品潛在的巨大市場(chǎng)和可能帶來(lái)的巨大經(jīng)濟(jì)效益，促進(jìn)了國(guó)內(nèi)科研機(jī)構(gòu)的開發(fā)熱情，國(guó)內(nèi)許多科研單位、企業(yè)均投資開發(fā)對(duì)羥基苯甘氨酸工藝。國(guó)家生化工程技術(shù) 研究 中心（南京）、南京天成生化工程有限責(zé)任公司、河北師范大學(xué)、河北科技大學(xué)、華大學(xué)制藥 研究 所、青島化工學(xué)院等單位在一些關(guān)鍵技術(shù)上獲得了突破，并建設(shè)了一批工業(yè)化生產(chǎn)裝置，提高了中國(guó)對(duì)羥基苯甘氨酸工藝技術(shù)水平。1998年起，石家莊中天化工公司同河北科技大學(xué)合作，仔細(xì) 分析 研究 D-對(duì)羥基苯甘氨酸的各種生產(chǎn)技術(shù)路線，避開各種工藝的不足，吸取各自的優(yōu)點(diǎn)，開發(fā)了一條新的清潔生產(chǎn)工藝，創(chuàng)造了化學(xué)合成聯(lián)酶法D-對(duì)羥基苯甘氨酸生產(chǎn)新技術(shù)，并顯示出了其工藝簡(jiǎn)單、操作方便、工藝技術(shù)完善合理、原材料消耗低、收率高、減少污染、轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%等優(yōu)勢(shì)，由石家莊中天化工有限責(zé)任公司和河北科技大學(xué)合作建設(shè)的年產(chǎn)1000t的生產(chǎn)裝置已正式投入生產(chǎn)運(yùn)行，經(jīng)河北省科技廳委托河北教育廳主持的專家鑒定，認(rèn)為該項(xiàng)技術(shù)已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。

當(dāng)前隨著我國(guó)對(duì)羥基苯甘氨酸產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，對(duì)羥基苯甘氨酸企業(yè)技術(shù)目前基本成熟，但與西方發(fā)達(dá)國(guó)家相比還有一些差距，因此我國(guó)對(duì)羥基苯甘氨酸企業(yè)還要在產(chǎn)品技術(shù)和加工工藝方面不斷創(chuàng)新，努力使我國(guó)對(duì)羥基苯甘氨酸 行業(yè) 技術(shù)趕超到國(guó)際水平。

第二節(jié) 產(chǎn)品工藝特點(diǎn)或流程

對(duì)羥基苯甘氨酸合成及拆分技術(shù)

由于我國(guó)藥品開發(fā)與發(fā)達(dá)國(guó)家有一定差距，80年代才開始研制對(duì)羥基苯甘氨酸，但該產(chǎn)品技術(shù)難度大、工藝路線長(zhǎng)、收率低、成本高，尤其是沒(méi)有過(guò)硬的拆分工藝.嚴(yán)重制約該產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化。

對(duì)羥基苯甘氨酸合成合成

1、對(duì)甲氧基苯甲醛-氰化鈉法

該法以對(duì)甲氧基苯甲醛與氰化鈉在水溶液或含有一定量可溶性有機(jī)溶劑中，加熱縮合而成對(duì)羥基苯海因，然后在堿性條件下加壓水解，得對(duì)羥基苯甘氨酸。此法反應(yīng)步驟長(zhǎng)、收率低、成本高，已逐步淘汰。

2、Strecker氨基酸合成法

該法是以對(duì)羥基苯甲醛與氰化鈉直接縮合生成對(duì)羥基-α-氨基苯乙腈，然后再酸性水解生成對(duì)羥基苯甘氨酸。此法工藝較為成熟、簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，廢液量少、收率較高約為70%，但要使用價(jià)格較貴的對(duì)羥基苯甲醛和劇毒的氰化鈉，因此成本較高。

3、乙醛酸-尿素-苯酚法

乙醛酸與苯酚、尿素反應(yīng)生成5-（4-羥基苯）-2，4-咪唑啉二酮，再在堿性條件下加壓水解得對(duì)羥基苯甘氨酸，此法原料來(lái)源廣泛，反應(yīng)步驟少，但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)30h，收率不高，已很少有廠家采用。

4、時(shí)羥基扁桃酸氨解法

首先將對(duì)羥基扁桃酸與醋酐反應(yīng)，再經(jīng)氨解而得，對(duì)羥基苯甘氨酸收率為90%。此法操作簡(jiǎn)單、收率高，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)20h，國(guó)內(nèi)對(duì)此工藝進(jìn)行了有效的改進(jìn)，使反應(yīng)時(shí)間縮短為8h，所以更具有工業(yè)化生產(chǎn)前景。

5、乙醛酸-苯酚-銨鹽一步合成法

該法是現(xiàn)在普遍采用的方法，原料易得、價(jià)格便宜，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，收率僅為約40%，最高達(dá)53.9%，現(xiàn)國(guó)內(nèi)對(duì)此方法進(jìn)行了成功的改進(jìn)。以氨基磺酸替代老工藝中的乙酸按，反應(yīng)收率達(dá)到60%，乙醛酸、苯酚、氨基磺酸的轉(zhuǎn)化率在90%以上，反應(yīng)后處理容易進(jìn)行，若添加適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，反?yīng)時(shí)間可縮短至12h，此法有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

乙醛酸—苯酚—銨鹽一步合成法它是近幾年國(guó)內(nèi)外開發(fā)的新工藝，使乙醛酸、苯酚與銨鹽作用，一步法合成DL-對(duì)羥基苯甘氨酸，再經(jīng)過(guò)酶法分離得到成品。此法已成為現(xiàn)在普遍采用的方法。

拆分技術(shù)進(jìn)展

由于國(guó)內(nèi)外使用的大多是對(duì)羥基苯甘氨酸的左旋體，所以 研究 該產(chǎn)品的拆分工藝尤為重要，在非手性環(huán)境中，右族體和左旋體的物理性質(zhì)相同，所以拆分難度大，工藝過(guò)程長(zhǎng)，收率低，利用一般方法不能把它們分開，常用拆分法有以下幾種。

1、化學(xué)拆分法

化學(xué)拆分法是廣泛使用的一種操作方法。該法利用光學(xué)活性劑與對(duì)羥基苯甘氨酸反應(yīng)，使之生成非對(duì)映異構(gòu)體，再利用非對(duì)映異構(gòu)體物理性質(zhì)的差異將其拆分。常用的拆分劑有酒石酸、溴化樟腦磺酸、苯磺酸等。此法反應(yīng)步驟長(zhǎng)，收率僅有50%左右，關(guān)鍵是選擇好拆分劑，使其達(dá)到使用周期長(zhǎng)，回收容易的要求。

2、誘導(dǎo)結(jié)晶法

此法利用氨基化合物的物理性質(zhì)，在外消旋體的溶液中，加入一種旋光異構(gòu)體作為晶種，誘使與晶種相同的異構(gòu)體析出，從而達(dá)到分離目的。一般是先制成外消旋體的過(guò)飽和溶液，再加入右旋體成左旋體的晶種；該工藝可大幅度降低成本，應(yīng)大力推廣。

3、生物分離法

生物分離法是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外積極倡導(dǎo)的一種拆分方法，國(guó)外已廣泛應(yīng)用.國(guó)內(nèi)也開展此方面的 研究 。該法被認(rèn)為最經(jīng)濟(jì)，最適合大規(guī)模生產(chǎn)，最有發(fā)展前景的歷分工藝，國(guó)內(nèi)各科研院所、生產(chǎn)單位應(yīng)聯(lián)手開發(fā)此工藝，使之盡快實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，以緩解該產(chǎn)品依賴進(jìn)口的局面。

第三節(jié) 國(guó)內(nèi)外技術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì) 分析

左旋對(duì)羥基苯甘氨酸（簡(jiǎn)寫作D-p-HPG）是重要的醫(yī)藥中間體，左旋對(duì)羥基苯甘氨酸及其深加工產(chǎn)品鄧氏鉀鹽是合成高效廣譜抗菌類藥物所必需的主要側(cè)鏈中間體。在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，D-對(duì)羥基苯甘氨酸作為重要側(cè)鏈與反應(yīng)母體6-氨基青霉素烷酸（6-APA）及7-氨基-3-脫乙酰氧-頭孢烷酸（7-ADCA）等進(jìn)行反應(yīng)合成抗生素。目前，以D-對(duì)羥基苯甘氨酸及其鹽為側(cè)鏈合成的抗生素品種有：羥氨基青霉素Amoxicillin，阿莫西林），頭孢羥氨芐（Cefadroxil，eDx），頭孢三唑嗪（Cefatrozine，CFT），頭孢哌酮鈉（Cefoperazone，CPZ，先鋒必），頭孢匹胺鈉（Cefpiramide Sodium，CPM），阿撲西林（Aspoxillin，ASPC）等。

未來(lái)左旋對(duì)羥基苯甘氨酸技術(shù)向高質(zhì)量、污染環(huán)境小、工藝簡(jiǎn)便高效、適合大規(guī)?；较虬l(fā)展。

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