第一節(jié) 上游 行業(yè) 發(fā)展?fàn)顩r 分析
青霉素酰化酶來源廣泛，其產(chǎn)生菌主要有桿菌及單孢菌，如：巨大芽孢桿菌、無色桿菌、醋酸桿菌、大腸桿菌、假單孢菌等。
目前應(yīng)用最多的是由大腸桿菌和巨大芽孢桿菌產(chǎn)生的青霉素酰化酶。
青霉素酰化酶既是胞內(nèi)酶又是胞外酶，可以通過產(chǎn)酶微生物的營(yíng)養(yǎng)控制代謝及基因型改變，進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)。大規(guī)模生產(chǎn)青霉素?；傅木N有細(xì)菌、巨大芽孢桿菌、大腸桿菌、游動(dòng)放線菌屬、酵母菌及淡紫灰鏈霉菌等。報(bào)道最多的是關(guān)于埃希氏菌屬大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)青霉素G ?；?。
第二節(jié) 下游產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況 分析
青霉素?；钢饕獞?yīng)用于半合成青霉素和頭孢菌素類的工業(yè)生產(chǎn)中，可以催化制備高效、廣譜、適用于不同用途的新型β-內(nèi)酰胺抗生素。
自1940年青霉素問世以來，抗生素的開發(fā)與 研究 取得了迅速的發(fā)展。β-內(nèi)酰胺類（β-lactams）抗生素是指青霉素G母核或頭孢菌素C母核經(jīng)化學(xué)法或生物法進(jìn)一步合成側(cè)鏈或改變局部結(jié)構(gòu)而衍生出來的一系列不同作用特點(diǎn)的抗生素，該母核前體比較容易通過大規(guī)模的微生物發(fā)酵獲得。由于是經(jīng)過生物過程與化學(xué)合成共同完成而非全化學(xué)合成，故又稱半合成抗生素。
β-內(nèi)酰胺類抗生素經(jīng)歷了青霉素、半合成青霉素及頭孢菌素等階段的飛躍發(fā)展。此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好等優(yōu)點(diǎn)，通過對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)中側(cè)鏈的改變，可形成許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學(xué)特性的抗生素。
β-內(nèi)酰胺抗生素的生產(chǎn)過程包括四個(gè)環(huán)節(jié)，即微生物發(fā)酵法獲得基本原料 （青霉素G、頭孢菌素C），催化用酶的獲得，中間體的酶法生產(chǎn)和酶法合成。因此，實(shí)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗生素的酶法生產(chǎn)過程。
β-內(nèi)酰胺抗生素的酶法生產(chǎn)過程圖
近年來，世界抗生素市場(chǎng)的平均年增長(zhǎng)率約為8%，2001年世界抗感染藥物市場(chǎng)銷售額為252億美元，占全球治療性藥物市場(chǎng)額的10%，到2007年可達(dá)280億美元，其中p-內(nèi)酰胺抗生素包括青霉素及其半合成產(chǎn)品、7-ADCA系列頭孢、7-ACA系列頭孢屬三大β-內(nèi)酰胺系列抗生素，占世界抗感染藥物市場(chǎng)的最大份額，約占65%-70%。
青霉素類抗生素
青霉素G是最早應(yīng)用于臨床的抗生素，由于它具有殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)格低廉、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，迄今仍是處理敏感菌所致各種感染的首選藥物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌譜窄和容易引起過敏反應(yīng)等缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用受到一定限制。1959年以來人們利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸（6-APA），進(jìn)行化學(xué)改造，接上不同側(cè)鏈，合成了幾百種半合成青霉素，有許多已用于臨床。
在青霉素類抗生素中，阿莫西林銷售額獨(dú)占鰲頭，這一個(gè)品種就占世界青霉素類抗生素總銷售額的50%。在可預(yù)見的將來，阿莫西林將繼續(xù)在世界抗生素市場(chǎng)領(lǐng)頭。
頭孢菌素類抗生素
自上世紀(jì)70年代以來，頭孢菌素新品種不斷進(jìn)入臨床應(yīng)用，為治療青霉素類抗生素耐藥菌株所致的感染提供了極大的便利。頭孢菌素類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、毒性低等特點(diǎn)，已經(jīng)成為目前全世界最為暢銷的抗感染藥物之一。
頭孢菌素類抗生素的基本母核為7-氨基頭孢烷酸（7-aminocephalosporanic acid，7-ACA）、7-氨基脫乙酰氧頭孢烷酸（7-ADCA）和7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯（GCLE），其中7-ACA是合成各種頭孢菌素類抗生素的關(guān)鍵中間體。與青霉素不同的是，頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺環(huán)上的孤對(duì)電子與氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵形成共軛，使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定，因此多數(shù)的頭孢菌素類抗生素均有耐酸的性質(zhì)。與青霉素的四元并五元環(huán)稠和系統(tǒng)相比，頭孢菌素為四元并六元環(huán)稠和系統(tǒng)，β-內(nèi)酰胺環(huán)分子內(nèi)張力較小，因此比青霉素穩(wěn)定。
在世界范圍內(nèi)，1997年青霉素原料產(chǎn)量達(dá)3.7萬噸，其中包括青霉素G 2.4萬噸和青霉素V 1.3萬噸，到2002年需求量為3.8萬噸，但直接作為注射劑和口服劑使用僅占全部青霉素產(chǎn)品的20%，大部分青霉素是作為制備6-APA （6-氨基青霉烷酸）、7-ADCA（7-氨基脫乙酰氧基頭孢烯酸）或GCLE（氯亞甲基頭孢烯母核）的原料，通過這些母核中間體轉(zhuǎn)化成高附加值產(chǎn)品推向市場(chǎng)。2005年，世界基本藥物中僅羥氨芐青霉素、氨芐青霉素和頭孢氨芐3個(gè)品種的世界需求量就達(dá)到17800噸（其中：羥氨芐為11000T、氨芐為5000T、頭孢氨芐為1800T），就占抗感染藥物的78%。
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