第一節(jié) 產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

藥品生產(chǎn)需要大量的特殊化學(xué)品，這些化學(xué)品原來大多由醫(yī)藥 行業(yè) 自行生產(chǎn)，但隨著社會分工的深入與生產(chǎn)技術(shù)的進步，醫(yī)藥 行業(yè) 將一些醫(yī)藥中間體轉(zhuǎn)交化工企業(yè)生產(chǎn)。醫(yī)藥中間體屬精細(xì)化工產(chǎn)品，生產(chǎn)醫(yī)藥中間體目前已成為國際化工界的一大產(chǎn)業(yè)。

隨著微生物學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)、細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)以及現(xiàn)代實驗技術(shù)、電子技術(shù)、計算機技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，醫(yī)藥中間體生產(chǎn)過程中將生物化工和精細(xì)化工技術(shù)結(jié)合運用。如維生素（維生素B、維生素C）、抗菌素（青霉素、鏈霉素）的生產(chǎn)過程中就充分運用到生物技術(shù)和精細(xì)化工技術(shù)。

我國β-內(nèi)酰胺類抗生素技術(shù)經(jīng)過近50年的發(fā)展，已經(jīng)形成了完整的生產(chǎn)體系。目前幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素（除專利期內(nèi)者外）我國都能生產(chǎn)，而且成本很低，青霉素產(chǎn)量居世界前列，大量供應(yīng)出口。頭孢類抗生素經(jīng)過近10到20年的發(fā)展，基本上能夠自給自足，還能爭取一部分出口?；前奉愔虚g體的生產(chǎn)企業(yè)主要致力于改進生產(chǎn)工藝，降低成本。內(nèi)磺胺類藥品不僅能夠滿足內(nèi)需，還大量出口，其中間體的出口量也很大。

抗生素中間體產(chǎn)品的技術(shù)上，青霉素?；腹潭?技術(shù)工藝 生產(chǎn)半合成青霉素，加快了現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素。同時采用的基因工程與細(xì)胞工程技術(shù)和傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)相結(jié)合的方法，使得產(chǎn)品的質(zhì)量大大提高，但對于技術(shù)的大規(guī)模生產(chǎn)還運用的不夠到位，在發(fā)展氨基酸產(chǎn)品中，主要對傳統(tǒng)工藝進行了改造，將微生物轉(zhuǎn)化法與酶固定化技術(shù)發(fā)展運用到其中，大大提升了企業(yè)生產(chǎn)的效率和質(zhì)量。

第二節(jié) 產(chǎn)品工藝特點或流程

1、（6-甲氧基-2-萘基）乙醇

非甾體消炎藥物萘普生有多種合成方法，其中羰基化合成路線的高選擇性、環(huán)境友好性，使得羰基化合成的非甾體消炎藥優(yōu)于傳統(tǒng)的路線。羰基化合成萘普生的關(guān)鍵中間體就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇。國內(nèi)湖南大學(xué)以2-甲氧基萘為原料，采用1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲鹽酸催化溴乙?；⒁阴；统合骡Z多相催化加氫還原，經(jīng)過1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙?；恋戎虚g產(chǎn)物最終得到產(chǎn)品。

2、4-丙硫基鄰苯二胺

4-丙硫基鄰苯二胺是高效廣譜驅(qū)蟲藥物阿苯達(dá)唑的關(guān)鍵中間體，阿苯達(dá)唑是20世紀(jì)80年代末才上市的新藥，對人體和動物毒性低，是苯并咪唑類藥物中藥性最強的。以鄰硝基苯胺為原料，與硫氰酸鈉在甲醇存在下，經(jīng)過硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺，然后還原得到4-丙硫基鄰苯二胺，由于4-丙硫基-2-硝基苯胺結(jié)構(gòu)上含有丙硫基，因此其還原成4-丙硫基鄰苯二胺是其中關(guān)鍵，國外 研究 采用鎳或鉑系金屬催化加氫技術(shù)都因為催化劑易中毒或者丙硫基易破壞而難以工業(yè)化；而水合肼還原易爆炸；因此最適合工業(yè)化生產(chǎn)以硫化鈉還原法來合成，盡管會產(chǎn)生一定含鹽廢水，但是技術(shù)可以改進。另外國內(nèi)外有 研究 一氧化碳催化劑還原法，但是離工業(yè)化尚有距離。

3、α——亞甲基環(huán)酮

α-亞甲基環(huán)酮是許多具有抗癌活性藥物的活性中心，其含有α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu)屬于抗癌活性基團的隱蔽基團，成為合成很多重要環(huán)狀抗癌藥物的重要中間體。

合成路線有三：

1）是環(huán)酮和甲醛的羥醛縮合；

2）由Mannich反應(yīng)產(chǎn)生β-二烷基胺甲基環(huán)酮，產(chǎn)物胺或季銨鹽的熱分解產(chǎn)生α-亞甲基環(huán)酮；

3）是環(huán)酮與草酸二乙酯縮合后，與甲醛反應(yīng)得到α-亞甲基環(huán)酮。

國內(nèi)中科院廣州藥物 研究 所開發(fā)出分別以環(huán)戊酮、環(huán)已酮、異佛爾酮分別與草酸二乙酯反應(yīng)后，反應(yīng)產(chǎn)物再與甲醛一起反應(yīng)得到相應(yīng)的α-亞甲基環(huán)戊酮、α-亞甲基環(huán)已酮和α-亞甲基異佛爾酮等。其中第一步要在溶劑存在下反應(yīng)，溶劑一般選用二甲基亞砜和四氫呋喃等。

4、4，4’-二甲氧基乙酰乙酸甲酯

4，4’-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要的心腦血管疾病治療藥物尼伐地平的中間體，尼伐地平是由日本藤澤藥品公司開發(fā)，1989年上市的第二代鈣拮抗劑，是目前國際市場上主導(dǎo)的心腦血管疾病治療藥物，國內(nèi)尚沒有生產(chǎn)。以乙醛酸為原料與原甲酸三甲酯在濃硫酸存在下合成得到二甲氧基乙酸甲酯，后者與乙酸甲酯、甲醇鈉反應(yīng)得到4，4’-二甲氧基乙酰乙酸甲酯。

5、C3-氯代頭孢烯酸

C3-氯代頭孢烯酸是重要頭孢菌素頭孢克洛中間體，頭孢克洛是由美國禮萊公司開發(fā)的第二代高效口服頭孢菌素，由于其療效明顯及口服優(yōu)勢。

C3-氯代頭孢烯酸合成路線有兩種：

1）是青霉素G鹽經(jīng)過氧化、酯化、擴環(huán)、還原、氧化、還原、氧化、去乙酰基、水解等多步合成，步驟太多，收率低；

2）是以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為原料，7-ACA在進行3-位的母核改造時，由于其7-位氨基和4-位羧基活性很高，首先要進行保護，4-羧基保護常用方法將其制成叔丁酯、二苯甲酯和對硝基芐酯；7-氨基的保護可采用苯氧甲基、芐基、以及三甲基氯甲硅烷等甲硅烷基化試劑保護。然后進行親核取代和還原反應(yīng)，首先通過含硫的親核試劑，如乙基黃原酸鹽、硫脲或硫醇對頭孢烷酸進行親核取代乙氧基團，再用鎳為催化劑氫化還原生成3-環(huán)外亞甲基頭孢烷酸；然后進行環(huán)外雙鍵的氧化及還原，氧化劑一般選用臭氧，其中關(guān)鍵要控制氧化深度，常用還原劑有亞硫酸氫鹽、二甲硫醚、二氧化硫及三甲基磷酸鹽等；第三步是氯代、脫保護基及水解反應(yīng)，氯化劑可選用SOCl2、PCl3、POCl3、COCl3或固體光氣等，可以氯代、脫酰、水解一步完成得到C3l氯代頭孢烯酸母核。

6、2-四氫萘酮

2-四氫萘酮主要用于醫(yī)藥和液晶工業(yè)，近年來國內(nèi)外需求強勁，常規(guī)合成路線是以取代苯乙酸為原料，先與氯化亞砜作用生成酰氯，酰氯與烯進行?；磻?yīng)和環(huán)合合成2-四氫萘酮，該法存在著不經(jīng)濟和溶劑不易回收等缺點；最近國內(nèi)開發(fā)出新型一鍋法?；磻?yīng)，采用三氟乙酸酐/磷酸催化體系，由取代苯乙酸與乙烯進行反應(yīng)，反應(yīng)過程中三氟乙酸可以被轉(zhuǎn)化成三氟乙酸酐直接循環(huán)使用，且對設(shè)備腐蝕性較小，非常具有應(yīng)用前景。

7、N-芐基-N-甲基乙醇胺

N-芐基-N-甲基乙醇胺是重要醫(yī)藥中間體，可以合成抗哮喘和抗過敏藥，抗高血壓藥尼卡地平及一些新型治療心血管疾病藥物；此外還可以合成農(nóng)藥除草劑、植物殺菌劑和金屬防腐劑等。

N-芐基-N-甲基乙醇胺合成有三條路線：

1）是N-芐基-N-甲基胺與環(huán)氧乙烷反應(yīng)；

2）是N-芐基-N-甲基胺與氯乙醇低溫反應(yīng)；

3）2-芐胺乙醇與多聚甲醛、甲酸混合，加熱反應(yīng)，然后用過量氫氧化鈉進行處理，異構(gòu)體用乙醚和苯進行萃取分離。

第三節(jié) 國內(nèi)外技術(shù)未來發(fā)展趨勢 分析

技術(shù)創(chuàng)新，進一步挖潛降耗。在生產(chǎn)成本上升、藥品價格走低，企業(yè)盈利空間受到嚴(yán)重壓縮的不利形勢下，引導(dǎo)企業(yè)進行技術(shù)和工藝改進，重視新工藝、新技術(shù)包括清潔生產(chǎn)工藝、污染治理技術(shù)、循環(huán)經(jīng)濟技術(shù)的 研究 開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，重視以先進技術(shù)、適用技術(shù)改造和提高老產(chǎn)品的技術(shù)水平，開發(fā)附加值相對較高的深加工產(chǎn)品，淘汰落后工藝、落后設(shè)備和落后產(chǎn)品。同時，進一步挖潛降耗，節(jié)約水、電、糧等基礎(chǔ)資源，節(jié)約化工原料，以消化成本上漲因素，提高經(jīng)濟效益。

醫(yī)藥中間體產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整的方向是，以作用機制新、療效高、毒副作用小的產(chǎn)品替代療效低、毒副作用大的產(chǎn)品。開發(fā)的重點是抗腫瘤藥物、心血管系統(tǒng)藥物，抗病毒感染藥物、神經(jīng)精神系統(tǒng)藥物、降血糖藥物、老年病藥物等。

提高新藥的研制能力和水平，努力發(fā)展組合化學(xué)、高通量篩選、合理藥物設(shè)計； 研究 開發(fā)新藥篩選和安全評價模型以及新的釋藥系統(tǒng)； 研究 藥物作用新機制和新靶點；尋找新的先導(dǎo)化合物和天然產(chǎn)物來源的新化學(xué)實體或有效組分； 研究 手性藥物制備技術(shù)。

引進國外先進制劑工藝技術(shù)，改進和開發(fā)新制劑、新劑型。重點加強各種口服釋藥系統(tǒng)（緩釋、定速、定時、定位等），各種給藥系統(tǒng)（透皮、靶向、粘膜、應(yīng)答等），以及新型輔料的 研究 開發(fā)。開發(fā)和應(yīng)用制劑超微粉碎和納米技術(shù)。

加強新技術(shù)、新工藝、新設(shè)備的集成應(yīng)用，盡快提高醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)工藝技術(shù)水平和產(chǎn)品質(zhì)量，提高醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)水平，特別在節(jié)能降耗、清潔生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量等關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)應(yīng)有大幅度提高。


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