第一節(jié)  產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

常用的包衣材料有纖維素衍生物類(lèi)、聚乙二醇類(lèi)、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物類(lèi)、聚乙烯縮乙醛二乙胺乙酯及其它成膜材料。

羥丙基甲基纖維素（HPMC）是早期使用在薄膜包衣中的成膜材料，目前仍有大量產(chǎn)品使用這種成膜材料。它是將從棉絨或木質(zhì)紙漿中得到的純化纖維素，與氫氧化鈉溶液反應(yīng)得到溶脹的堿纖維素，然后用氯甲烷和環(huán)氧丙烷處理得到纖維素的甲基羥丙基醚，產(chǎn)品去除雜質(zhì)后干燥、粉碎、包裝。一般采用低粘度的HPMC作為衣膜材料，用2%～10%的溶液作為包衣溶液。其缺點(diǎn)是粘度過(guò)大及膨脹性過(guò)強(qiáng)。

第二代成膜材料是聚乙烯醇（PVA）。聚乙烯醇是由聚醋酸乙烯酯醇解而成。乙烯醇重復(fù)單元不能作為反應(yīng)物，因?yàn)槠溥_(dá)不到聚合所需要的數(shù)量和純度。在甲醇、乙醇或乙醇和乙酸甲酯混合溶液中用堿金屬或無(wú)機(jī)酸作催化劑，水解迅速。PVA在薄膜包衣中被大量應(yīng)用，由于其在室溫下不溶于水，一般采用20%左右的水分散體進(jìn)行包衣。PVA的水蒸汽和氧氣通透率比HPMC和EC等都低，因此對(duì)于水蒸氣和氧氣的阻斷能力更強(qiáng)，可以更好的保護(hù)片芯。

增塑劑是指能增加成膜材料可塑性的材料。一些成膜材料在溫度降低以后，物理性質(zhì)發(fā)生變化，其大分子的可動(dòng)性（mobility）變小，使衣層硬而脆，缺乏必要的柔韌性，因而容易破碎。加入增塑劑的目的是降低玻璃轉(zhuǎn)變溫度（Tg），增加衣層的柔韌性。常用的增塑劑多為無(wú)定形聚合物，分子量相對(duì)較大，并與成膜材料有較強(qiáng)親和力。不溶于水的增塑劑有利于降低衣層的透水性，從而能增加制劑的穩(wěn)定性。

一般認(rèn)為增塑劑的作用機(jī)制是增塑劑分子嵌入聚合物的鏈間，在很大程度上阻斷了聚合物分子間的相互作用。當(dāng)聚合物-增塑劑相互作用強(qiáng)于聚合物之間的相互作用，這種作用更為容易。這樣，聚合物鏈段移動(dòng)的機(jī)會(huì)就增多了。

第三代成膜材料就是把增塑劑通過(guò)化學(xué)的方法枝接在成膜材料聚合物的長(zhǎng)鏈上。例如巴斯夫推出的創(chuàng)新性成膜材料Kollicoat IR就是把PEG通過(guò)化學(xué)的方法枝接在PVA的聚合物的長(zhǎng)鏈上，使用時(shí)無(wú)需再添加增塑劑，因此可避免包衣后色淀發(fā)生遷移。

歐巴代（Opadry）

近年來(lái)Colorcon 公司推出的全水防潮薄膜衣Opadry（歐巴代）成為很多藥廠(chǎng)尤其是中藥廠(chǎng)的首選，原因是其固含量可達(dá)17～20%，操作方便（攪拌40min即可，無(wú)需傳統(tǒng)的膠體磨處理等），包衣需蒸發(fā)量少， 能相對(duì)縮短包衣時(shí)間，有效防止水分滲入片芯；粘度低（40%乙基纖維素水分散體為20CPS，12%乙醇液為50CPS），易于操作，成膜均勻，完全避免使用有機(jī)溶劑，降低了制劑成本；部分衣材能抑制微生物生長(zhǎng)；可用于緩釋制劑等，更主要的是其以水為溶劑，徹底解決安全問(wèn)題，易符合GMP要求。具體表現(xiàn)在：省包衣時(shí)間，提高生產(chǎn)效率，降低成本；片芯要求較低；增加藥物的穩(wěn)定性；對(duì)包衣片的崩解影響很小。

天然高分子材料玉米朊（zein），合成的高分子材料聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮、PVP），聚乙烯-乙烯吡啶共聚體等均可用作薄膜衣材料。

第二節(jié)  產(chǎn)品工藝特點(diǎn)或流程

薄膜包衣成功的關(guān)鍵就是使用優(yōu)良的薄膜包衣輔料。一套完整的薄膜包衣輔料主要包含起到成膜作用的高分子材料、增塑劑、遮光劑和色素等。企業(yè)通常需要單獨(dú)購(gòu)買(mǎi)三四種甚至更多的輔料，然后通過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索出粗略的包衣配比，在生產(chǎn)過(guò)程中，計(jì)算好用量，依次將料加入到溶劑中，攪拌后使用。但是預(yù)混輔料使這個(gè)煩瑣的過(guò)程得以簡(jiǎn)化。薄膜包衣預(yù)混劑中可以包含所需的各種輔料，并且具有最優(yōu)化的配比，使用者只需要根據(jù)用量稱(chēng)取薄膜包衣預(yù)混劑，將其直接在溶劑中攪拌混勻后即可使用，可獲得更高的包衣質(zhì)量。

胃溶型包衣

以胃溶型包衣的準(zhǔn)備過(guò)程為例，對(duì)1千克片芯進(jìn)行普通胃溶型彩色薄膜包衣，按一般3%的增重計(jì)算，包衣材料配方大約為：羥丙基甲基纖維素（hpmc）18克，聚乙二醇400（peg400）3克，色素9克，水220克。傳統(tǒng)的工藝是將18克hpmc加入預(yù)先稱(chēng)好的180克水中，攪拌溶解至澄清后，加入3克peg400，充分?jǐn)嚢璩蔀槿芤篴。同時(shí)在另一份40克的水中加入色素，充分?jǐn)嚢璺稚⒊蔀槿芤篵。將兩種溶液混合后再繼續(xù)攪拌均勻成為最終的包衣溶液。這一工序前后至少需要2～3小時(shí)。但是使用薄膜包衣預(yù)混劑，只需將30克預(yù)混料加入220克水中，攪拌45分鐘后即可使用，大大簡(jiǎn)化了工序，減少了時(shí)間和工作量。

腸溶型包衣

很多用于腸溶型包衣的預(yù)混輔料都包含鄰苯二甲酸聚醋酸乙烯酯（pvap）、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（cap）、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（hpmcp）、丙烯酸樹(shù)脂等腸溶性聚合物，并加入鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯等增塑劑，以及抗粘劑滑石粉（talc）等。經(jīng)過(guò)溶液配制和噴霧包衣，通過(guò)控制包膜的厚度，可以輕而易舉地實(shí)現(xiàn)使藥物依賴(lài)ph值釋放。

以彩色水性腸溶薄膜包衣預(yù)混劑acryl-eze為例，其采用eudragitl100-55為主要成膜材料，并加入多種獨(dú)特的輔助成分，采用特殊的配方工藝，是一種高效、簡(jiǎn)單、快速的腸溶包衣系統(tǒng)。傳統(tǒng)的直接使用甲基丙烯酸共聚物配制包衣溶液的準(zhǔn)備過(guò)程需要110分鐘，而這種腸溶型包衣預(yù)混劑的準(zhǔn)備過(guò)程只需要25～35分鐘，工序大大簡(jiǎn)化，充分體現(xiàn)了預(yù)混輔料高效的特點(diǎn)。

緩釋型包衣

利用噴霧包衣技術(shù)，在片芯外包裹上乙基纖維素（ec）或丙烯酸樹(shù)脂等衣膜可獲得緩釋效果。其包衣處方的組成除主要成膜材料外，還可預(yù)加入癸二酸二丁酯、甘油三酯、檸檬酸三乙酯等增塑劑，hpmc、peg等致孔劑，以及穩(wěn)定劑等。美國(guó)colorcon公司的surelease，fmc公司的aquacoat，都屬于這類(lèi)水分散體包衣產(chǎn)品。它們通過(guò)控制膜的厚度或調(diào)節(jié)致孔劑的用量，來(lái)達(dá)到理想的緩釋效果。例如用surelease進(jìn)行撲爾敏緩釋小丸（18～20目）的包衣，使用glattgpcg-3包衣機(jī)，控制物料溫度42℃，噴霧壓力1.5巴，噴速大約25克/分鐘，在包衣過(guò)程中通過(guò)控制包衣增重即衣膜的厚度，可輕松地使制劑具備緩釋的功效。同時(shí)還可加入一些水溶性材料來(lái)調(diào)整釋放曲線(xiàn)，以達(dá)到最理想的釋放結(jié)果。

薄膜包衣通常采用噴霧包衣方法制備，也有一些其他的無(wú)溶劑包衣技術(shù)。噴霧包衣是采用噴霧原理將衣膜材料霧化后噴出，包裹在產(chǎn)品表面形成連續(xù)衣膜的包衣技術(shù)，是目前最為廣泛應(yīng)用的薄膜包衣技術(shù)，由于其工藝簡(jiǎn)單、操作方便、工業(yè)化能力強(qiáng)，因此在絕大多數(shù)制藥企業(yè)中得到廣泛應(yīng)用。

干壓包衣是最早的無(wú)溶劑包衣技術(shù)之一。一般干壓包衣由內(nèi)層含藥核和外層衣膜組成。內(nèi)部含藥核被衣膜完全包裹，因此衣膜材料決定藥物的釋放和藥品的穩(wěn)定性。干壓包衣可以使不相容的片芯和衣膜材料共同處于同一制劑中。片芯和衣膜采用分別的壓制過(guò)程，干壓包衣片的可壓性主要取決于衣膜材料。

熱熔包衣是將物料融化后再降溫固化的包衣技術(shù)。這種包衣技術(shù)需要活性成分在衣膜材料的凝結(jié)溫度下穩(wěn)定。噴霧裝置是熱熔包衣成敗的關(guān)鍵，常采用頂噴流化床進(jìn)行熱熔包衣。噴液流速在包衣過(guò)程中非常關(guān)鍵，速度比普通的噴霧包衣小很多，但由于熱熔包衣噴出的100%是衣膜材料，因此包衣過(guò)程可以短至20分鐘。

光固化包衣是采用化學(xué)的方法。一般先將體系中充入氮?dú)?，將氧氣去除（氧氣?huì)吸收輻射導(dǎo)致衣膜融合速度降低），然后將液體的光固化預(yù)聚物噴至小丸表面，隨后噴入固體致孔劑，然后將潮濕狀態(tài)的包衣小丸暴露于紫外/可見(jiàn)光源下，形成交聯(lián)的衣膜。本法適合對(duì)熱敏感的藥物包衣，但不適合對(duì)光敏感的藥物包衣。

第三節(jié)  國(guó)內(nèi)外技術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì) 分析

預(yù)混輔料的研發(fā)和生產(chǎn)難度較大，需要很高的技術(shù)作為支撐。預(yù)混輔料的本身就是一個(gè)完整的制劑配方，能給使用者帶來(lái)便利和特殊的功效。這項(xiàng)技術(shù)十分復(fù)雜，所用的每一種輔料都必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的篩選，除了其制劑上的特性以外，其穩(wěn)定性和安全性，輔料之間是否存在化學(xué)惰性，都需要嚴(yán)格考察，謹(jǐn)慎選擇。由于預(yù)混輔料并不是幾種單一輔料任意的混合，需經(jīng)過(guò)大量的處方篩選，將各種性能適合的單一輔料，不斷地調(diào)整配比，測(cè)試其性能，同時(shí)還需考慮與各種活性藥物的兼容性等，最終才能獲得一個(gè)滿(mǎn)足技術(shù)要求的完善的配方。

預(yù)混輔料在生產(chǎn)過(guò)程中，如何進(jìn)行科學(xué)地控制，使得各物料之間只發(fā)生物理形態(tài)的變化，而不會(huì)出現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)，以確保每一種單一輔料都能保持原有的化學(xué)性質(zhì)，其毒副作用和安全性都沒(méi)有變化，也是目前所遇到的技術(shù)難點(diǎn)之一。另外，由于活性藥物的性能各異，開(kāi)發(fā)適用性廣的預(yù)混輔料亦非易事。

國(guó)內(nèi)藥用輔料 行業(yè) 在預(yù)混輔料的研發(fā)方面進(jìn)展迅速，但目前關(guān)于這種輔料的監(jiān)管法規(guī)制定比較滯后，國(guó)家有關(guān)部門(mén)應(yīng)該重視這方面的法規(guī)建設(shè)。

國(guó)內(nèi)外對(duì)薄膜包衣預(yù)混輔料的工藝生產(chǎn) 研究 非常重視。當(dāng)前選用材料研制很關(guān)鍵。未來(lái)材料無(wú)毒副作用和安全性是基礎(chǔ)，材料高性能調(diào)整配比、測(cè)試是技術(shù)發(fā)展關(guān)鍵。

未來(lái)，包衣預(yù)混輔料將向緩控釋包衣和個(gè)性化外觀(guān)設(shè)計(jì)（如：珠光色澤、片面形象設(shè)計(jì)）等方面發(fā)展。

未來(lái)薄膜包衣預(yù)混輔料工藝發(fā)展趨勢(shì)是工藝簡(jiǎn)單、成本低、設(shè)計(jì)科學(xué)性、產(chǎn)品的穩(wěn)定性強(qiáng)、性能多樣性、使用便利性、應(yīng)用廣范性等。預(yù)混輔料的發(fā)展有著廣闊的市場(chǎng)，越來(lái)越多的具有先進(jìn)功能的預(yù)混輔料必定會(huì)促進(jìn)制劑工業(yè)更大的進(jìn)步。

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