第一節(jié) 產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀
鹽酸伊達(dá)比星的合成國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道，我們?cè)谶M(jìn)行工藝 研究 時(shí)采用了半合成法，以柔紅霉素為原料，經(jīng)酸水解得到柔紅霉酮和道諾胺糖，然后對(duì)柔紅霉酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造制得(+)4-去甲氧基柔紅霉酮，最后與經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的道諾胺糖縮合的方法制得鹽酸伊達(dá)比星。此工藝反應(yīng)路線短，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量符合USP27版的標(biāo)準(zhǔn)，是一條具有工業(yè)化應(yīng)用前景的合成路線。
第二節(jié) 產(chǎn)品工藝特點(diǎn)或流程
鹽酸伊達(dá)比星合成流程圖
11.44g(32mmo1)化合物(7)溶解于240ml二氯甲烷和二氧六環(huán)(體積比=l：1)的混合溶劑中，加入11．29碳酸銀(40mmo1)，室溫反應(yīng)24h后，過(guò)濾，濾液濃縮，將濃縮物溶解于1920ml二氯甲烷中，依次加人
7．849(21．3mmol)4-去甲氧基柔紅霉酮，0．8g無(wú)水對(duì)甲苯磺酸和90g 4A分子篩，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)4h，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液以2×450ml飽和碳酸氫鈉水洗，3×500ml水洗至中性，減壓濃縮至干。濃縮物溶于650ml丙酮中，加入1920ml 0．2mol／L氫氧化鈉溶液，室溫反應(yīng)lh后，10％鹽酸調(diào)節(jié)至pH3，4×400ml二氯甲烷提取至二氯甲烷層無(wú)色。水層以碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至8左右，6×800ml二氯甲烷提取，3×500ml去離子水洗二氯甲烷提取層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮至干，得伊達(dá)比星(4-去甲氧基-柔紅霉素)粗品6．84g，將其溶解于17lml冰冷的0．1mol／L氯化氫甲醇液中，滴加1368ml無(wú)水二氯甲烷，析出橙色固體，抽濾，得5．95g鹽酸伊達(dá)比星，收率64．5％。mp：184～185℃，(甲醇)=+205℃(c，0．1，MeOH)，MSm／z：498。元素
分析
：C，56．22；H，5．41；N，2．54％理論值：C，56．38；H，5．48；N，2．54％(按C26H28C1N09··H20計(jì)算)。
IR(KBr)：3350，1715，1625，1590，1410，1235，1120，985cm-1。
'H-NMR(DMSO-d6)δ 1．18(3H，d，J=6Hz，CH3．6’)，1．70-2．24(4H，m，CH2—2’，CH2-8)，2．30(3H，S，COCH3)，3．00(2H，brs，CH2-10)，3．54～3．70('H，brs，CH-4’)，4．24(1H，q，J=6Hz，CH-5’)，5．00(1H，brs，CH-7)，5．32('H，brs，CH-1’)，5．47(1H，d，J=6Hz，4-OH)，5．58(1H，s，9-OH)，7．75-8．05(3H，brs，NH3)，7．95～8．12(2H，m，Ar)，8．20～8．42(2H，m，Ar)，13．36(1H，brs，ArOH)，13．54(1H，brs，ArOH)。
第三節(jié) 國(guó)內(nèi)外技術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì) 分析
就目前來(lái)說(shuō)，國(guó)外鹽酸伊達(dá)比星的生產(chǎn)技術(shù)較國(guó)內(nèi)發(fā)展得快且相對(duì)完善，發(fā)展趨勢(shì)應(yīng)該是朝著新技術(shù)及高科技含量高的方向發(fā)展的，不僅注重安全在研發(fā)時(shí)其作用效果也是未來(lái)發(fā)展方向中較為重要的方面，以及對(duì)于患者服用后出來(lái)的不良反應(yīng)等，都是未來(lái)鹽酸伊達(dá)比星發(fā)展需要重點(diǎn) 研究 的方向。
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