第一節(jié) 肝素鈉的定義
肝素鈉能干擾血凝過(guò)程的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外都有抗凝血作用。其作用機(jī)制比較復(fù)雜，主要通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，而增強(qiáng)后者對(duì)活化的Ⅱ、Ⅸ、X、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用，其后果涉及阻止血小板凝集和破壞、妨礙凝血激活酶的形成、阻止凝血酶原變?yōu)槟?，抑制凝血酶，從而妨礙纖維蛋白原變成纖維蛋白，從而發(fā)揮抗凝作用。（可研報(bào)告）
第二節(jié) 肝素鈉的提取技術(shù)
一、原料處理：將新鮮的豬腸（或冷凍豬腸自然解凍之后）用清水仔細(xì)清洗去除內(nèi)外污物和外部皮膚脂肪后，絞碎成糜狀，并在充分?jǐn)嚢柘?，加入等量的水混合后，再加入少許溶度為0.1%的防腐劑混合均勻。
二、酶解提?。合葘⑸鲜鲈显诔浞?jǐn)嚢柘?，用少量稀堿液精細(xì)地調(diào)節(jié)至PH值為8-9（可用相應(yīng)的精密PH試紙進(jìn)行測(cè)定，下同）再加入事先已經(jīng)絞碎的新鮮胰漿作為酶解劑（所加入的豬胰漿按照原料液實(shí)際重量的1%-1.5%為宜），攪勻后，緩慢升溫至40度左右，繼續(xù)攪拌，并保持料液PH=7.5-8，保持液溫于37-40度下，酶解3-4小時(shí)，然后升溫至47-50度，維持PH值=8.0-8.5，再酌情補(bǔ)加少許豬胰漿后，繼續(xù)酶解4-5小時(shí)，在上述酶解過(guò)程中，如果酶解料液的PH紙復(fù)查有所下降之際，就應(yīng)該及時(shí)用少許稀堿液（5%-8%NaOH溶液）仔細(xì)調(diào)整。鹽酸調(diào)整其PH=5.5-6，然后升溫至80度。在充分?jǐn)嚢柘拢尤肓弦嚎傊亓?%左右的精鹽（含NaCL≥95%，鈣鎂鈣鹽<0.5%），使之混溶均勻后，再升溫90度，保溫30分鐘，停止攪拌，趁熱過(guò)濾除去雜質(zhì)，待濾液冷卻至37度時(shí)，用稀堿液調(diào)整其PH=10.5，精細(xì)過(guò)濾，濾液回調(diào)其PH=9.0-9.5范圍內(nèi)進(jìn)行離子交換吸附處理。
三、離子交換吸附；先將上述酶解提取液冷卻至室溫，仔細(xì)撈除浮于液面的油脂薄片層，控制升溫至45度，停止加熱，在攪拌下加入事先預(yù)處理好的D-254型樹脂已有效的吸附料液中的肝素鈉成分，新樹脂的用量一般為料液的2.55-3%，用過(guò)后的再生樹脂應(yīng)酌情加大其用量，攪拌、吸附處理3個(gè)小時(shí)后靜置過(guò)濾，濾液可作為生產(chǎn)治療冠心病的新藥冠心舒的原料。
將上述已經(jīng)吸附有肝素成分的D-254樹脂先用清水充分漂洗，干凈后，再用大約一倍的1.2mol/L氯化鈉溶液對(duì)洗滌好的D-254樹脂進(jìn)行肝素鈉操作：第一次洗脫液為樹脂體積的1.5倍左右，大約洗脫4小時(shí)，第二次洗脫為樹脂體積的0.5倍左右 ，洗脫時(shí)間為1小時(shí)。濾干樹脂，將洗脫液予以合并。 將上述所得的洗脫液調(diào)節(jié)到PH=10-11，攪拌30分鐘后，靜置6小時(shí)，然后仔細(xì)的析出上層清液，下部沉淀物盡量的抽濾至干。合并清液和濾液，精細(xì)調(diào)節(jié)PH=6.0-6.5，加入1.5倍量的95%乙醇沉淀過(guò)夜，翌日，仔細(xì)地烘吸出上層清液，收集下部沉淀物，抽濾至干（母液可套用于調(diào)PH值前的洗脫液中）。經(jīng)真空烘干，即得肝素鈉粗品。
四、精制：將所得肝素鈉粗品用2%的氯化鈉溶液完全溶解，制成其溶度大約為8%的溶液，在此過(guò)程中可適當(dāng)?shù)纳郎刂堋?將上述料夜用5mol/L氫氧化鈉溶液精細(xì)地調(diào)節(jié)PH=8.0-8.2，升溫至78-80度，按照每一億單位加入0.15-0.2mol/L高錳酸鉀溶液至紫紅色不再褪色時(shí)即為第一次氧化操作的終點(diǎn)；再加入少許飽和的亞硫酸鈉溶液以紅色剛好褪盡時(shí)為宜。 待上述料液適當(dāng)冷卻后，
精細(xì)過(guò)濾一次，當(dāng)其濾液溫度下降至36度時(shí)，復(fù)濾一次，將濾液用少許飽和的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH=10.5-11.0，在充分?jǐn)嚢柘?，緩慢的加入少量?%-5%過(guò)氧化氫溶液，在25-27度下進(jìn)行第二次氧化，時(shí)間為16-24小時(shí)，當(dāng)氧化過(guò)程結(jié)束后，將料液用“除菌過(guò)濾器”過(guò)濾，濾液用少許鹽酸調(diào)節(jié)至PH=5.8-6.5，加入0.9倍量的95%乙醇，于5-10度條件下沉淀處理24小時(shí)。 收集上述沉淀物，用少量10%氯化鈉溶液溶解后，再加上3-4倍的95%乙醇進(jìn)行沉淀，收集沉淀物（乙醇加以回收、蒸餾、脫水后，可循環(huán)套用）。沉淀物經(jīng)無(wú)水乙醇脫水，研細(xì)，再經(jīng)丙酮脫水，研細(xì)，再經(jīng)丙酮脫水，遠(yuǎn)紅外線真空烘干（50-60度），即得肝素鈉精品。
第三節(jié) 肝素鈉市場(chǎng)現(xiàn)狀及需求
從2012年12月的9500元/億單位上漲到1月份的11000元/億單位，微漲15%。如按2014年年中曾一度跌到6000元/億單位的低谷來(lái)算，則反彈幅度已經(jīng)超過(guò)80%。
據(jù)宇博智業(yè) 市場(chǎng) 研究 中心發(fā)布的2010-2015年中國(guó)內(nèi)地肝素鈉市場(chǎng)調(diào)研及產(chǎn)業(yè)投資建議 分析 報(bào)告顯示，國(guó)內(nèi)外的市場(chǎng)需求比較穩(wěn)定，肝素鈉市場(chǎng)有望告別10000元/億單位以下。雖然漲跌起落都時(shí)有發(fā)生，但再回到2014年低點(diǎn)的可能性很低。肝素鈉的原料來(lái)自于生豬，目前世界各國(guó)均從豬或牛羊的腸黏中提取。在化學(xué)上肝素鈉屬于天然“粘多糖硫酸酯類”物質(zhì)。
肝素鈉 行業(yè) 觀察人士表示，之前價(jià)格走低的很大因素在于美國(guó)的肝素鈉注射液導(dǎo)致過(guò)致死事件，拖累了整個(gè) 行業(yè) 的發(fā)展。以往也出現(xiàn)單月價(jià)格上漲，能否形成整體上漲趨勢(shì)還需再觀察。時(shí)間到2017年初，國(guó)家環(huán)保已經(jīng)強(qiáng)勢(shì)影響了國(guó)內(nèi)肝素鈉的提取成本和供應(yīng)量，加之環(huán)保之下各種原材料的上漲，大公司會(huì)基于市場(chǎng)出現(xiàn)的有利情況惜售產(chǎn)品，待價(jià)走貨的現(xiàn)象近年來(lái)十分明顯，大公司通過(guò)這種操作，近年來(lái)都獲得了可觀的回報(bào)。價(jià)格偏低，大量的豬腸提取物掌握在有資金的公司手里不出貨。這些都會(huì)推高肝素鈉市場(chǎng)之后時(shí)間價(jià)格走勢(shì)趨于向上發(fā)展?！?/p>
從近期情況看，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)需求穩(wěn)定，價(jià)格逐漸開始走高。在功能上，肝素鈉具有抗凝血功效，用于防治腫瘤病癥轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散的貴重藥品，同時(shí)也是臨床醫(yī)學(xué)上用于治療腎病患者滲血、急性心肌梗塞癥、清除腎病形成的尿毒等。同時(shí)，肝素鈉在降血脂和免疫方面也有較好的功效。
第四節(jié) 肝素鈉 行業(yè) 前景 分析
受人口老齡化加劇、抗栓類藥品的市場(chǎng)需求穩(wěn)定增長(zhǎng)及肝素類藥物的適應(yīng)證范圍不斷擴(kuò)展的影響，我國(guó)肝素鈉注射液市場(chǎng)需求將保持穩(wěn)步增長(zhǎng)，肝素鈉市場(chǎng)規(guī)模逐漸曾多。估計(jì)年增長(zhǎng)率可達(dá)10%，到2017年，我國(guó)肝素鈉市場(chǎng)規(guī)模可達(dá)到9495萬(wàn)支。 目前全球肝素鈉制劑總銷售額已超過(guò)40億美元，至2017年將會(huì)超過(guò)50億美元。肝素鈉已成為全球第一大生化藥物。前幾年歐美發(fā)達(dá)國(guó)家是我國(guó)肝素鈉原料藥的主要出口市場(chǎng)，對(duì)這些國(guó)家的出口量約占我國(guó)肝素鈉市場(chǎng)規(guī)模總量的85%。
但近年來(lái)，一些東歐國(guó)家，其中包括羅馬尼亞、波蘭、匈牙利和保加利亞等國(guó)和如丹麥、芬蘭等北歐國(guó)家亦已成為我國(guó)肝素原料藥出口的新興市場(chǎng)，且出口提速較快。尤其是波蘭和羅馬尼亞客商已直接來(lái)廣交會(huì)上訂貨，肝素鈉已成為我國(guó)頭號(hào)暢銷出口原料藥，且出口前景十分看好。