第一節(jié) 產品定義、性能及應用特點

乙肝疫苗是用于預防乙肝的特殊藥物。乙肝疫苗是通過現(xiàn)將乙肝病毒殺死但是卻包括其抗原性而形成的。這種無病毒而具有抗原性的乙肝疫苗一經進入人體，仍然會因其抗原性而刺激免疫系統(tǒng)產生抗體，這種抗體在人體中先于乙肝病毒出現(xiàn)，乙肝病毒一旦出現(xiàn)，抗體會立即將其消滅，并不會傷害肝臟，從而使人體具有了預防乙肝的免疫力。

第二節(jié) 行業(yè) 發(fā)展歷程

1982年，中國預防醫(yī)學科學院病毒所采用基因工程技術研制高純、高效的乙肝疫苗，經過幾年努力，喜獲成功。產量達到每升培養(yǎng)液含乙肝病毒表面抗原5～7.5毫克的高產細胞系。經檢測，這種細胞系無任何微生物污染，完全符合世界衛(wèi)生組織關于應用傳代細胞生產乙肝疫苗的要求。1988年，國家正式批準生產。臨床應用，效果顯著。經86080例觀察，接種成人、學齡前兒童和新生兒后，抗體陽轉率均在95%以上，母嬰傳播阻斷率在80%～90%；穩(wěn)定性也很好，在37℃可存放6周，在2℃～8℃，可存放3年，其質量達到美國同類產品的水平。

第三節(jié) 上游產業(yè)發(fā)展狀況 分析

乙肝疫苗的成分中包括氫氧化鋁、氯化鈉等藥用輔料，以下就以藥用輔料為其上游，進行 分析 。

1、國際 市場發(fā)展

國外藥物制劑的迅猛發(fā)展離不開輔料的開發(fā)及合理應用。當今世界隨著高分子材料的發(fā)展，制劑劑型層出不窮，制劑工藝、設備不斷改進，藥用輔料也隨之迅速發(fā)展。目前應用于各種劑型包括緩控釋制劑、微囊、微球、包含物等的材料，薄膜包衣材料，藥物載體材料，固體分散載體材料，表面活性劑，速釋制劑材料，凝膠材料，增型劑，透皮吸收材料，黏膜制劑材料等輔料有幾十個類型上千個品種。特別是近年來發(fā)達國家 研究 和開發(fā)新輔料的專門機構應運而生，開發(fā)出具有各種不同性能的新型材料。

當前，國外藥用輔料有聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列、聚丙烯酸樹脂系列、聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等高分子聚合物輔料；黃原膠、環(huán)糊精、普魯藍等生物合成多糖類輔料；預膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、纖維素系列等半合成輔料；海藻酸、紅藻酸、卡拉膠等植物提取輔料；甲殼素、甲殼糖等動物提取輔料等。輔料品種急劇增加，例如口服制劑輔料已達1000種以上（不含規(guī)格與型號）。據(jù)不完全統(tǒng)計，近10余年來國外開發(fā)的新輔料已達300多種，而且品種多，型號多，規(guī)格全。如丙烯酸樹脂有數(shù)十個不同規(guī)格型號的產品，聚乙二醇有33個不同規(guī)格的產品，可完全適應開發(fā)新劑型、新制劑的需要，有力地推動了制藥工業(yè)的發(fā)展。

制藥工業(yè)先進的國家特別注重新輔料的應用 研究 ，緊密結合生產實際，為研制新劑型、新品種服務，為提高產品質量服務。其 研究 的主要內容包括： 研究 新輔料的理化性質及其如何適用于制劑的開發(fā)和生產；結合口服生產設備及制劑工藝 研究 輔料與藥物的配伍特性，得到最佳輔料配方；進行輔料間的配伍 研究 ，結合各國生產實際，設計最佳復合輔料，如微晶纖維素與乳糖配合、微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉配合等。

發(fā)達國家藥用輔料發(fā)展趨勢是生產專業(yè)化、品種系列化、應用科學化，并由跨國公司全方位地進行推廣。

2、國內發(fā)展現(xiàn)狀

我國藥用輔料的應用具有悠久歷史，早在公元前1766年就以水為溶劑創(chuàng)造了世界最早的藥物制劑——湯劑，開始了用動物膠、蜂蜜、淀粉、醋、植物油、動物油為藥劑輔料。1980年，口服固體制劑藥用輔料開始應用，包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸鎂等。但是，由于輔料品種較少，使制劑存在以下問題：質量差（外觀、硬度、崩解度、溶出度、生物利用度以及療效欠佳）；限制了固體制劑的新劑型、新品種的開發(fā)；傳統(tǒng)輔料本身規(guī)格不全，質量不穩(wěn)定（如細度、純度、重金屬等指標）。因此，從上個世紀80年代后，在當時的國家醫(yī)藥管理局領導和支持下，由全國科研單位、大專院校、生產企業(yè)合力試制藥用輔料，應用及推廣新輔料。

上海醫(yī)藥工業(yè) 研究 院首先研制了大量口服固體制劑藥用輔料，如微晶纖維素、硫酸鈣、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、直接壓片混合材料、丙烯酸樹脂系列5個產品、聚醚F68等；上海葡萄糖廠生產了羧甲基淀粉鈉；沈陽藥科大學開發(fā)了預膠化淀粉、泊洛沙姆系列產品；金華制藥廠開發(fā)生產了蔗糖脂肪酸酯，還有低取代纖維素、乙基纖維素、卡伯波、海藻酸鈉、β－環(huán)糊精、十六烷醇、十八烷醇、食用鋁色淀、二氧化鈦、甜菊苷等，共有數(shù)十種新型輔料上市。特別是薄膜包衣材料預混劑的出現(xiàn)促進了薄膜包衣技術的推廣運用，改善了某些口服固體制劑產品因糖衣質量問題產生的粘連、發(fā)霉、片重大、大量應用滑石粉、質量下降等現(xiàn)象，產生了巨大的經濟及社會效益。

近年來，我國的藥用輔料發(fā)展速度很快，這除了與國內市場的需求以及輔料企業(yè)的市場意識增強有關外，國外藥用輔料的進入對我國市場也起著推波助瀾的作用。目前，已有幾十家國外輔料公司在國內駐有辦事機構，德國JRS公司、美國國際特品公司等國外輔料企業(yè)和國內制劑廠進行推廣與交流，為國內制劑提供了新型輔料，使國外已注冊上市而國內尚未生產的藥用輔料逐步應用于我國醫(yī)藥企業(yè)的制劑，改善了目前國內輔料品種大量缺乏的局面，推動了國內制藥工業(yè)的進一步發(fā)展。

但是，總體來看，我國藥用輔料目前結構還不盡合理，布局比較散亂，大部分藥用輔料均由化工或食品企業(yè)生產，專業(yè)藥用輔料企業(yè)不多?？梢赃@么說，我國的藥用輔料產業(yè)還處在初步發(fā)展階段。如何將新輔料的應用 研究 緊密結合實際生產，為研制新劑型、新品種服務，為提高產品質量服務，已成為我國藥用輔料發(fā)展的重要方向。

3、未來發(fā)展方向

我國的藥用輔料產業(yè)水平至少落后歐美等發(fā)達國家30年，突出表現(xiàn)為品種不豐富，質量不穩(wěn)定，規(guī)格不精細，不能滿足改善生產工藝、提高產品質量的需求。因此，我國藥用輔料要縮小與發(fā)達國家差距，任重道遠。要加強新輔料的 研究 開發(fā)。國家對現(xiàn)有藥用輔料 研究 機構和生產廠應繼續(xù)進行扶持，落實任務及資金，使原來的品種繼續(xù)得到發(fā)展，進一步開發(fā)特殊的智能化輔料，以適應新的品種及劑型的開發(fā)需要。提高原有品種質量，達到規(guī)格多樣化、服務優(yōu)質化的目的；針對原有的品種質量與國外產品的差距，組織科技攻關，并不斷開發(fā)出新的藥用輔料品種，建立新的輔料科研和生產基地。

其次，鼓勵整個 行業(yè) 應用新輔料，提高原有產品質量，實行優(yōu)質優(yōu)價政策，積極開展新品種開發(fā)，尤其是對療效確切的藥物制劑進行二次開發(fā)，使其達到國外的質量水平。

第三，重視原有藥用輔料的質量，集中管理。目前，國內藥用輔料由于用量少，分散于多 行業(yè) ，沒有像國外那樣實行專業(yè)化生產。也正是由于管理分散，質量不易統(tǒng)一，導致生產廠效益低，不能為開發(fā)而投入大量資金。因此，必須有統(tǒng)一的管理，促使主要的量大的輔料按GMP生產管理，制定一定質量標準，逐步與國際接軌。

再者，應加強應用輔料信息交流并進行推廣。特別是中藥制劑的發(fā)展，能減少醫(yī)療費用，健全有中國特色的中西醫(yī)并重的醫(yī)療保障體系，潛在效益很大。因此，中藥制劑應用新輔料提高原有療效，將有較大意義及應用開發(fā)前景。

制劑新輔料的開發(fā)和應用已經成為我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的關鍵之一，也是我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的出路之一。今后藥用輔料的發(fā)展趨勢，將是生產專業(yè)化、品種系列化、應用科學化；藥用輔料研發(fā)的重點，將是優(yōu)良的緩釋與控釋材料、優(yōu)良的腸溶與胃溶材料、靶向制劑材料、無毒高效藥物載體、無毒高效透皮促進劑與適合各種藥物劑型的復合材料。

如果我們高度重視藥用輔料的開發(fā)和應用，必將有大批新輔料、新配方、新劑型、新制劑不斷涌現(xiàn)，將使制劑產品達到國際通行的制劑標準要求，直接促進產品出口，大大提高產品的國際競爭力，使我國的醫(yī)藥工業(yè)水平得到大幅度提高。

第四節(jié) 產品技術發(fā)展現(xiàn)狀

1、血源性乙肝疫苗

1971年Krugman首次證明了乙肝患者血漿中的病毒表面顆粒(HBsAg)加熱處理后接種黑猩猩可產生保護I生抗體，并能抵抗HBV的攻擊。20世紀70年代后期，Maupas和Hilleman等研制出了利用無癥狀乙肝病毒攜帶者血漿提取HBsAg而制備的血源性乙肝亞單位疫苗，我國在1985年正式批準大量生產該疫苗。這種血源乙肝疫苗，經長期大規(guī)模人群應用 研究 ，證明安全有效。但由于其存在安全隱患及血漿來源受限等原因，逐漸被重組疫苗所代替。我國于1998年7月1日停止生產血源性乙肝疫苗，并于2000年1月1日停止使用該疫苗。

2、重組乙肝疫苗

重組乙肝疫苗是將S基因插入表達載體中，然后將載體導人酵母或中國倉鼠卵(CHO)細胞所表達的HBsAg主蛋白。重組乙肝疫苗與血源性疫苗比較，在免疫原性方面優(yōu)于后者，純度高，且疫苗內不含人血清成分和任何其他動物源蛋白，安全性更優(yōu)越191。重組疫苗的另一個優(yōu)點是價廉、制備容易，且可大批量生產。因此，重組乙肝疫苗在臨床的應用已日漸成熟。

我國1989年從美國默克公司引進了重組酵母乙肝疫苗的技術，2004年3月又推出漢遜酵母表達的重組乙肝疫苗。我國目前使用的哺乳動物細胞表達的乙肝疫苗是CHO細胞表達的S抗原。

第五節(jié) 產品工藝特點或流程

通過重組DNA技術，將乙肝表面抗原的基因轉化到細菌、酵母、病毒、動植物及昆蟲細胞中，表達病原菌的特異性蛋白抗原，制成基因工程亞單位疫苗。當前應用最廣泛的表達體系有，酵母系統(tǒng)、哺乳動物細胞及重組痘苗系統(tǒng)等。基因重組乙肝表面抗原最終的表達產物，在本質上多為蛋白質，具備一般蛋白質的性質，因而其分離純化與蛋白質的分離純化具有相同之處。此外，不論在人的血液中，還是由酵母系統(tǒng)、哺乳動物細胞和痘苗系統(tǒng)表達的乙肝表面抗原，都是以22mm的蛋白顆粒形式存在。這也是各種基因工程乙肝疫苗迅速成功的重要原因，也：黽其他多肽疫苗至今望塵莫及的關鍵所在。

國內最早研發(fā)的基因工程乙肝疫苗，是用重組痘苗病毒系統(tǒng)表達的乙肝表面抗原。韓雅儒等用重組痘苗病毒感染原代雞胚細胞，用截流分子量為100ku的超濾膜，對分泌至細胞營養(yǎng)液中的HBsAg顆粒進行超濾濃縮，以溴化鉀(KBr)為密度梯度介質進行2次等密度區(qū)帶離心，分步收集HBsAg富集峰，經超濾洗去KBr并將樣品進行濃縮，再進行蔗糖速率區(qū)帶離心，獲得純度達99％的表面抗原_5J。由于重組痘苗病毒表達的HB—sAg分泌于細胞培養(yǎng)液中，雜蛋白含量相對較低，所以初期的粗提純采用超濾濃縮取代了復雜費時的鹽析法，簡化了制備工藝，提高了抗原的回收率。為下一步的純化提供了便利條件。超離心技術的應用沿襲了血源疫苗的成熟工藝，用此法制備的基因工程乙肝疫苗免疫效果優(yōu)于血源疫苗。

第六節(jié) 國內外技術未來發(fā)展趨勢 分析

隨著科技不斷進步，近年來國內外對乙肝疫苗進行了大量的 研究 ，開發(fā)各種新型疫苗，以降低生產成本、提高免疫效果。

1、聯(lián)合疫苗

乙肝疫苗可與其他疫苗(尤其是兒童期疫苗)聯(lián)合使用，這樣只須注射一針，即可達到2種或多種疫苗的免疫效果，其結果無疑會提高免疫覆蓋率。因此，國內外已經開發(fā)諸如百白破-乙肝聯(lián)合疫苗、甲乙型肝炎聯(lián)合疫苗等【21新型疫苗。聯(lián)合疫苗具有減少接種次數(shù)，減輕接種痛苦，降低接種費用等優(yōu)點，并經 研究 證實具有良好的免疫原性和反應原性。

2、新佐劑疫苗

佐劑指能夠特異性地通過物理或化學方式與抗原結合而增強其特異性免疫的物質目前世界上廣泛使用的是鋁佐劑，為了獲得長效、最適的免疫效果，傳統(tǒng)的鋁佐劑疫苗須要在一定時間內注射多次，導致部分疫苗接_秭者依從性下降，較難完成全程接種。因此，脂質體乙肝疫苗、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子佐劑乙肝疫苗、植物佐劑乙肝疫苗、免疫激活序列佐劑乙肝疫苗、微球投遞佐劑系統(tǒng)乙肝疫苗等多種新佐劑疫苗不斷進入研發(fā)領域，期望取代傳統(tǒng)的鋁佐劑疫苗，但是新佐劑疫苗的穩(wěn)定性、有效性及安全性尚須進一步驗證。

3、三價抗原重組乙肝疫苗

在傳統(tǒng)的乙肝疫苗所含的S抗原基礎上再加入HBV的前sl、前s2抗原，可構成一種新型的疫苗。 研究 認為比目前使用的單價抗原重組乙型肝炎疫苗具有更強的免疫原I生。Young等l道了一種包括HBsAg的S、pre—S1、pre—s2成分的三價抗原重組乙肝疫苗-Hepacare，并通過一項隨機雙盲多中心對照 研究 該疫苗與其他重組疫苗有相同的安全性，且接種后各個時期乙肝表面抗體(抗HBs)滴度均高于其他重組疫苗。

4、DNA乙肝疫苗DNA疫苗

是現(xiàn)代疫苗 研究 的新熱點。它通過質?；蚰孓D錄病毒載體把病毒基因運送入宿主細胞，在細胞內部加T合成病毒結構蛋白并合成小分子抗原性肽段，從而引起特異性的CTL和Th細胞反應。由于CTL能識別不同的抗原表位，有利于克服病毒的免疫突變，打破免疫耐受?，F(xiàn)正處于 研究 中的乙肝DNA疫苗有：編碼HBsAg的DNA疫苗、編碼HBsAg／pre—s2(pre—S1)的質粒載體、編碼HBc或HBe的逆轉錄病毒載體等，這些疫苗在動物實驗中均能誘發(fā)特異性的抗原抗體反應。DNA疫苗的優(yōu)點還包括其多樣化的接種途徑，如皮內、皮下、肌內注射、基因槍注射以及口服、噴霧接種。但HBVDNA疫苗若要用于人體，其安全l生和有效性還有待進一步 研究 。

5、口服疫苗

研制一種表達HBsAg的轉基因植物作為可食用的疫苗以誘導黏膜免疫，也是乙肝疫苗發(fā)展的方向之一，如馬鈴薯乙肝疫苗、番茄乙肝疫苗、香蕉乙肝疫苗等。

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