第一節(jié) 阿司匹林的簡介
阿司匹林(Aspirin,乙酰水楊酸)是一種白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。本品為水楊酸的衍生物，經(jīng)近百年的臨床應(yīng)用，證明對緩解輕度或中度疼痛，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉酸痛及痛經(jīng)效果較好，亦用于感冒、流感等發(fā)熱疾病的退熱，治療風(fēng)濕痛等。近年來發(fā)現(xiàn)阿司匹林對血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，臨床上用于預(yù)防短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘺或其他手術(shù)后血栓的形成。（立項申請）
第二節(jié) 阿司匹林的制備方法及作用
阿司匹林經(jīng)水楊酸乙酰化而得：在反應(yīng)罐中加乙酐（加料量為水楊酸總量的0.7889倍），再加入三分之二量的水楊酸，攪拌升溫，在81～82℃反應(yīng)40～60min。降溫至81～82℃保溫反應(yīng)2h。檢查游離水楊酸合格后，降溫至13℃，析出結(jié)晶，甩濾，水洗甩干，于65～70℃氣流干燥，得乙酰水楊酸。
制備的方程式
阿司匹林治療監(jiān)測的主要實驗室方法有：血小板聚集檢測、血小板指數(shù)、尿液11-脫氫-TXB2檢測、流式細(xì)胞術(shù)等。
藥理作用
藥物效應(yīng)動力學(xué)
阿司匹林是最早被應(yīng)用于抗栓治療的抗血小板藥物，已經(jīng)被確立為治療急性心肌梗死（AMI），不穩(wěn)定心絞痛及心肌梗死（MI）二期預(yù)防的經(jīng)典用藥。作用原理是阿司匹林通過與環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；?，導(dǎo)致COX失活，繼而阻斷了AA轉(zhuǎn)化為血栓烷A2（TXA2）的途徑，抑制PLT聚集。
COXs是AA生成TXA2和前列腺素I2（PGI2）過程中的關(guān)鍵限速酶，在人體內(nèi)有COX-1和COX-2兩種形式，COX-1是PLT固有的。臨床 研究 表明，對各種缺血性心腦血管疾病患者以及其他高危人群短期或長期阿司匹林治療對預(yù)防在隨后可能發(fā)生的心肌梗死、腦卒中、血管性死亡方面有明確的益處，但在最佳劑量和阿司匹林抵抗問題上仍存爭議。隨著對抗血小板聚集藥物 研究 的不斷深入，臨床面臨的主要問題是確定抗血小板聚集藥物的療效和副作用的實驗室監(jiān)測指標(biāo)。
①鎮(zhèn)痛作用：主要是通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對機械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)（如緩激肽、組胺）的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。但不能排除中樞鎮(zhèn)痛（可能作用于下視丘）的可能性；
②消炎作用；確切的機制尚不清楚，可能由于該品作用于炎癥組織，通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)（如組胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶體酶的釋放及白細(xì)胞活力等也可能與其有關(guān)；
③解熱作用：可能通過作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴張，皮膚血流增加、出汗、使散熱增加而起解熱作用，此種中樞性作用可能與前列腺素在下視丘的合成受到抑制有關(guān)；
④抗風(fēng)濕作用：該品抗風(fēng)濕的機制，除解熱、鎮(zhèn)痛作用外，主要在于消炎作用；
⑤對血小板聚集的抑制作用：是通過抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶（prostaglandin cyclooxygenase）、從而防止血栓烷A2（thromboxane A2TXA2）的生成而起作用（TXA2可促使血小板聚集）。此作用為不可逆性。
藥物代謝動力學(xué)
口服后吸收迅速、完全。在胃內(nèi)已開始吸收，在小腸上部可吸收大部分。吸收率與溶解度、胃腸道pH有關(guān)。食物可降低吸收速率，但不影響吸收量。腸溶片劑吸收慢。該品與碳酸氫鈉同服吸收較快。吸收后分布于各組織，也能滲入關(guān)節(jié)腔、腦脊液中。阿司匹林的蛋白結(jié)合率低，但水解后的水楊酸鹽蛋白結(jié)合率為65～90%。血藥濃度高時結(jié)合率相應(yīng)地降低。腎功能不良及妊娠時給合率也低。半衰期為15～20小時；水楊酸鹽的半衰期長短取決于劑量的大小和尿pH，一次服小劑量時約為2～3小時；大劑量時可達(dá)20小時以上，反復(fù)用藥時可達(dá)5～18小時。一次口服阿司匹林0.65g后，在乳汁中的水楊酸鹽半衰期為3.8～12.5小時。該品在胃腸道、肝及血液內(nèi)大部分很快水解為水楊酸鹽，然后在肝臟代謝。代謝物主要為水楊尿酸（salicyluric acid）及葡糖醛酸結(jié)合物，小部分氧化為龍膽酸（gentisic acid）。一次服藥后1～2小時達(dá)血藥峰值。鎮(zhèn)痛、解熱時血藥濃度為25～50μg/ml；抗內(nèi)濕、消炎時為150～300μg/ml。血藥濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)所需的時間隨每日劑量及血藥濃度的增加而增加，在大劑量用藥（如抗風(fēng)濕）時可長達(dá)7天。長期大劑量用藥的患者，因藥物主要代謝途經(jīng)已經(jīng)飽和，劑量微增即可導(dǎo)致血藥濃度較大的改變。該品大部分以結(jié)合的代謝物、小部分以游離的水楊酸從腎臟排泄。服用量較大時，未經(jīng)代謝的水楊酸的排泄量增多。個體間可有很大的差別。尿的pH對排泄速度有影響，在堿性尿中排泄速度加快，而且游離的水楊酸量增多，在酸性尿中則相反。
該品可在乳汁中排泄，哺乳期婦女口服650mg，5～8小時后乳汁中藥物濃度可達(dá)173～483μg/ml，故長期大劑量用藥時嬰兒有可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。
第三節(jié) 阿司匹林的發(fā)展歷史及注意事項
早在1853年夏爾，弗雷德里克·熱拉爾就用水楊酸與乙酸酐合成了乙酰水楊酸，（乙?；乃畻钏幔┑珱]能引起人們的重視。1897年德國化學(xué)家費利克斯·霍夫曼又進行了合成，并為他父親治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，療效極好。在1897年，費利克斯·霍夫曼的確第一次合成了構(gòu)成阿司匹林的主要物質(zhì)，但他是在他的上司——知名的化學(xué)家阿圖爾·艾興格林的指導(dǎo)下，并且完全采用艾興格林提出的技術(shù)路線才獲得成功的。 [2]
阿司匹林于1898年上市，發(fā)現(xiàn)它還具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人們極大的興趣。將阿司匹林及其他水楊酸衍生物與聚乙烯醇、醋酸纖維素等含羥基聚合物進行熔融酯化，使其高分子化，所得產(chǎn)物的抗炎性和解熱止痛性比游離的阿司匹林更為長效。
1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林（Aspirin）。根據(jù)文獻(xiàn)記載，阿司匹林的發(fā)明人是德國的費利克斯·霍夫曼，但這項發(fā)明中，起著非常重要作用的還有一位猶太化學(xué)家阿圖爾·艾興格林。阿圖爾·艾興格林的辛酸故事發(fā)生在1934年至1949年間。
1934年，費利克斯·霍夫曼宣稱是他本人發(fā)明了阿司匹林。
當(dāng)時的德國正處在納粹統(tǒng)治的黑暗時期，對猶太人的迫害已經(jīng)愈演愈烈。在這種情況下，狂妄的納粹統(tǒng)治者更不愿意承認(rèn)阿司匹林的發(fā)明者是猶太人這個事實，于是便將錯就錯把發(fā)明家的桂冠戴到了費利克斯·霍夫曼一個人的頭上，為他們的“大日耳曼民族優(yōu)越論”貼金。納粹統(tǒng)治者為了堵住阿圖爾·艾興格林的嘴，還把他關(guān)進了集中營。
第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，大約在1949年前后，阿圖爾·艾興格林又提出這個問題，但不久他就去世了。從此這事便石沉大海。英國醫(yī)學(xué)家、史學(xué)家瓦爾特·斯尼德幾經(jīng)周折獲得德國拜耳公司的特許，查閱了拜耳公司實驗室的全部檔案，終于以確鑿的事實恢復(fù)了這項發(fā)明的歷史真面目。他指出：在阿司匹林的發(fā)明中，阿圖爾·艾興格林功不可沒。
到2015年為止， 阿司匹林已應(yīng)用百年，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。在體內(nèi)具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應(yīng)，抑制血小板的聚集，這與TXA2生成的減少有關(guān)。臨床上用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)作。
阿司匹林用途廣泛，但是很多人對它的毒副反應(yīng)有盡不夠了解，而常發(fā)生一些問題。這里介紹應(yīng)用阿司匹林的注意事項，以達(dá)到揚長避短的目的。
一、手術(shù)前一周應(yīng)停用，避免凝血功能障礙，造成出血不止。
二、飲酒后不宜用，因為能加劇胃粘膜屏障損傷，從而導(dǎo)致胃出血。
三、潮解后不宜用，阿司匹林遇潮分解成水楊酸與醋酸，服后可造成不良反應(yīng)。
四、凝血功能障礙者避免使用，如嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏者。
五、潰瘍病人不宜使用?；加形讣笆改c潰瘍的病人服用阿司匹林可導(dǎo)致出血或穿孔。
六、哮喘病人應(yīng)避免使用，有部分哮喘患者可在服用阿司匹林后出現(xiàn)過敏反應(yīng)，如蕁麻疹、喉頭水腫、哮喘大發(fā)作。
七、孕婦不宜服用。孕后三個月內(nèi)服用可引起胎兒異常；定期服用，可致分娩延期，并有較大出血危險，在分娩前2-3周應(yīng)禁用。
八、不宜長期大量服用，否則可引起中毒，出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力和視力減退，嚴(yán)重者酸堿平衡失調(diào)、精神錯亂、昏迷，甚至危及生命。
九、病毒性感染伴有發(fā)熱的兒童不宜使用，有報道，16歲以下的兒童、少年患流感、水痘或其它病毒性感染，再服用阿司匹林，出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能不全合并腦病癥狀，雖少見，卻可致死。 [96]
相克藥物
阿司匹林是防治血栓的常用藥，但是要注意不可與下列藥物同時服用：
口服降糖藥：降糖靈、優(yōu)降糖及氯磺丙脲等藥物不宜與阿司匹林合用，因為阿司匹林有降血糖作用，可緩解降血糖藥的代謝和排泄，使降血糖作用增強，二者合用會引起低血糖昏迷。
催眠藥：苯巴比妥（魯米那）和健腦片可促使藥酶活性增強，加速阿司匹林代謝，降低其治療效果。
降血脂藥：消膽胺不宜與阿司匹林合用，否則會形成復(fù)合物妨礙藥物吸收。
利尿藥：利尿藥與阿司匹林合用會使藥物蓄積體內(nèi)，加重毒性反應(yīng)；乙酰唑胺與阿司匹林聯(lián)用，可使血藥濃度增高，引起毒性反應(yīng)。
消炎鎮(zhèn)痛藥：消炎痛、炎痛靜與阿司匹林合用易導(dǎo)致胃出血；藥如非甾體鎮(zhèn)痛布洛芬和阿司匹林同用可能引起胃腸道出血。
抗痛風(fēng)藥：丙磺舒、保泰松和苯磺唑酮的治療作用，可能被阿司匹林拮抗，導(dǎo)致痛風(fēng)病發(fā)作，不宜聯(lián)用。
維生素：阿司匹林能減少維生素C在腸內(nèi)吸收，促其排泄，降低療效；維生素B1能促進阿司匹林分解，加重對胃黏膜的刺激。
激素：長期使用強的松、地塞米松、強的松龍會引起胃、十二指腸，甚至食管和大腸消化道潰瘍，阿斯匹林可加重這種不良反應(yīng)，因此不宜同服。 [97]
藥效提高
由于單體的阿司匹林在人體的作用效果不是很持久，隨著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展人們將阿司匹林及其他水楊酸衍生物與聚乙烯醇、醋酸纖維素等含羥基聚合物進行熔融酯化，使聚乙烯醇、醋酸纖維素等聚合物攜帶乙酰水楊酸的酸酐。當(dāng)聚合物進入人體后在胃酸的作用下緩慢水解，產(chǎn)生大量的阿司匹林，由于水解過程速率較慢所以阿司匹林的作用效果更具有持續(xù)性。
阿司匹林的羧基與聚乙烯醇的醇羥基發(fā)生酯化反應(yīng)，脫去一分子的水就可以得到聚合物，而聚乙烯醇是一個高分子的長鏈，上面有多個醇羥基，因此就可以攜帶多個乙酰水楊酸的酸酐，提高阿司匹林的藥效。
通過這種方法得到的大分子化合物抗炎性和解熱止痛性比游離的阿司匹林更為長效。這對醫(yī)學(xué)有很大的推進作用。
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