第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯的簡介
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類分子結(jié)構(gòu)中具有12-16 碳內(nèi)酯環(huán)的抗菌藥物的總稱，通過阻斷50s 核糖體中肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于快速抑菌劑。 主要用于治療需氧革蘭陽性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等感染。但最近的 研究 表明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除了抗菌作用外, 還具有其他廣泛的藥理作用。（可行性 研究 )
第二節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯的市場現(xiàn)狀
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是指14至16元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素類衍生物、乙酰螺旋霉素等）。而實(shí)際上，廣義的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物包括：14至16元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、24元或31元大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酰胺類抗生素（如他克莫司tacorolimus和西羅莫司sirolimus，免疫抑制劑）、多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如兩性霉素B和噴他霉素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（非達(dá)霉素fidaxomycin，艱難梭菌感染治療藥物）等。
通常所說的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是指鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，具有基本的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有效，尤其對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、螺旋體和立克次體有較強(qiáng)的作用。按其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)母核上含碳數(shù)目不同，可分為14元、15元和16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素。上市的大環(huán)內(nèi)酯抗生素主要分為三類，即紅霉素類、麥迪霉素類和螺旋霉素類。紅霉素及其（酯）衍生物（如琥乙紅霉素、依托紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素）屬于14元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但由紅霉素衍生得到的阿奇霉素則為首個(gè)上市的15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類（氮雜內(nèi)酯類）抗生素，而麥迪霉素及其衍生物，以及螺旋霉素及其衍生物則屬于16元大環(huán)內(nèi)酯類。此外，國外新上市的酮內(nèi)酯類（ketolides）產(chǎn)品泰利霉素（telithromycin） 也屬于14元大環(huán)內(nèi)酯類。
所謂的第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是指紅霉素及其酯類衍生物，產(chǎn)品包括紅霉素、琥乙紅霉素、硬脂酸紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、醋硬脂紅霉素、乳糖酸紅霉素、依托紅霉素等。第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素品種則包括阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素等。而第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素上市品種目前僅有泰利霉素。
紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯（macrolide）類抗菌素。對上呼吸道病原體如支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌具有廣譜抗菌活性，在超過四十年的時(shí)間內(nèi)被廣泛用于治療上呼吸道感染。紅霉素活性降低被認(rèn)為是其6位氫氧根、9位羰基、8位氫相互作用的結(jié)果，故而在胃酸中不穩(wěn)定，很快降解為無活性的副產(chǎn)物。這種酸不穩(wěn)定性使紅霉素失去了抗菌活性且生物利用度大為降低。因此，對這些位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)修飾、克服其酸不穩(wěn)定性成為了19世紀(jì)八十年代的 研究 熱點(diǎn)，由此第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素—克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、地紅霉素和氟紅霉素應(yīng)運(yùn)而生，并于上世紀(jì)九十年代相繼上市，與紅霉素相比，第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生索具有以下特點(diǎn)：
(1)對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高；
(2)血漿藥物濃度、組織液及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高且持久；
(3)血漿半衰期延長，除羅他霉素、米歐卡霉素的半衰期與紅霉索接近外，其余均較紅霉素長，其中羅紅霉素、阿奇霉素的血漿半衰期分別為8.4~15.5 h和48~72 h，使患者的依從性增強(qiáng)；
(4)所致的胃腸道不良反應(yīng)也較輕。
第三節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯的應(yīng)用范圍
大環(huán)內(nèi)酯類能不可逆的結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基上，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質(zhì)合成。現(xiàn)認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類可結(jié)合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA從mRNA的“A"位移向”P“位，使氨酰基tRNA不能結(jié)合到”A“位，選擇抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；或與細(xì)菌核糖體50S亞基的L22蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致核糖體結(jié)構(gòu)破壞，使肽酰tRNA在肽鍵延長階段較早地從核糖體上解離。由于大環(huán)內(nèi)酯類在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點(diǎn)與克林霉素和氯霉素相同，當(dāng)與這些藥物合用時(shí)，可發(fā)生相互拮抗作用。
細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類會(huì)產(chǎn)生耐藥性，本類各藥之間亦有不完全的交叉耐藥。耐藥通常由質(zhì)粒編碼，機(jī)制可能是：
①抗生素進(jìn)入菌體量減少和外排增加，如革蘭陰性菌可增強(qiáng)脂多糖外膜屏障作用，藥物難以進(jìn)入菌體；
②金黃色葡萄球菌外排泵作用增強(qiáng)，藥物排出增加，或細(xì)菌產(chǎn)生了滅活大環(huán)內(nèi)酯類的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；細(xì)菌改變了與抗生素結(jié)合的核蛋白體結(jié)合部位，使其結(jié)合能力下降。 [1]
臨床應(yīng)用
1.在感染性疾病中的作用:最近的 研究 表明， 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除了對球菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌以及支原體、衣原體有效外，還可以用于治療分枝桿菌（包括結(jié)核分枝桿菌和非典型分枝桿菌）、綠膿桿菌感染。有防止綠膿桿菌生物被膜形成的作用，與喹諾酮類藥物聯(lián)用有協(xié)同殺菌作用。2001 年美國胸科學(xué)會(huì)修訂的《成人社區(qū)獲得性肺炎處理指南》中的觀點(diǎn)， 認(rèn)為已往認(rèn)為的繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑聯(lián)用出現(xiàn)拮抗只是一種可能，臨床資料表明二者聯(lián)用有助于改善預(yù)后。
2.在呼吸系統(tǒng)中的應(yīng)用：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有良好的組織穿透力， 在肺組織中的濃度可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍，而且組織半衰期也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血清半衰期，因此在治療G+ 、G -球菌及G+桿菌肺部感染時(shí)具有良好的臨床效果， 而且由于其較高的細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，為治療肺部支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染的首選藥物。
3.在心腦血管疾病中的應(yīng)用:應(yīng)用于心腦血管疾病二級預(yù)防：許多 研究 發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測到幽門螺桿菌和肺炎衣原體，因此目前認(rèn)為幽門螺桿菌和衣原體感染與冠心病密切相關(guān)。提示幽門螺桿菌感染為冠心病的危險(xiǎn)因素。說明克拉霉素在這一類患者中有二級預(yù)防作用。 但大環(huán)內(nèi)酯類藥物在心腦血管疾病中的二級預(yù)防作用尚有待于進(jìn)一步的 研究 。
4.在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用：大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于治療消化性潰瘍的 研究 已屢有報(bào)道，這種治療作用與該類藥物對幽門螺旋桿菌的抗菌活性有關(guān)。大環(huán)內(nèi)酯類藥物與制酸劑等藥物聯(lián)用能根除胃潰瘍患者胃中的幽門螺旋桿菌， 現(xiàn)在已成為許多學(xué)者推薦的治療方法。另外，許多 研究 表明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還是一種胃蠕動(dòng)素，能增加胃的排空， 可用于非潰瘍性消化不良的治療。紅霉素長期靜脈注射治療胃輕癱是一種切實(shí)可行、安全有效的方法。
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