第一節(jié)  阿德福韋酯的簡介

目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 復制[70]，應用1、2、3年時的HBV DNA轉陰率 (<1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29% 和43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1% [71]；治療HBeAg 陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74]。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75,76]。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 劑量對腎功能影響較小，每日10 mg ，治療48~96 周，約有2%~3% 患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg /dl （44.2 μmol/L)。因此，對應用阿德福韋酯治療者，應定期監(jiān)測血清肌酐和血磷。阿德福韋酯已獲中國SFDA 批準用于治療慢性乙型肝炎，其適應證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺１舅幱绕溥m合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。（立項申請）

第二節(jié) 阿德福韋酯的最新進展

有關阿德福韋酯10 mg/d治療HBeAg陽性亞洲慢性乙肝患者的長期療效和安全性 研究 尚未見報告。

接受阿德福韋酯治療2年的患者血清HBV DNA持續(xù)受到抑制，ALT恢復正常，同時HBeAg消失，HBeAg血清轉換持續(xù)增加。AAP組患者在中斷阿德福韋酯治療改用安慰劑治療的12周后，重新開始阿德福韋酯治療，疾病重新獲得控制。和先前的報告結果一致，與阿德福韋酯耐藥相關的N236T或A181V突變少見，僅現(xiàn)于1.3%的患者（6/474）。治療2年后，3例患者血清肌酐較基線升高>0.5 mg/dl，但這些患者的最高檢測值均未超過正常參考值范圍，而且未發(fā)現(xiàn)有安全性問題。

總體看來，無論是否中斷治療，接受阿德福韋酯治療2年的患者均獲得了持續(xù)的病毒學、生化學及血清學應答。對阿德福韋酯耐藥的患者少見， 研究 期間未發(fā)現(xiàn)安全性問題。

目前全球至少有3.5億人感染乙型肝炎病毒（HBV）。乙型肝炎治療成功的關鍵在于是否可持久抑制病毒復制。α-干擾素有抗病毒和免疫調節(jié)作用，效果明確，但其停藥后的持續(xù)應答存在問題，且較多的不良反應及注射療法限制了其臨床應用。核苷（酸）類似物由于抑制病毒效果好，不良反應少，服用方便，日益受到人們的重視。拉米夫定在臨床上的成功應用，更讓我們看到了核苷（酸）類似物的前景。但拉米夫定所帶來的HBVDNA耐藥變異問題也日益突出。而阿德福韋酯（ADV，賀維力）的出現(xiàn)為解決慢性乙肝的抗病毒治療提供了新手段，并且為拉米夫定的耐藥處理提供了新策略。

一、阿德福韋酯的藥理學

阿德福韋酯是一類新的用于治療慢性乙肝的口服核苷（酸）類制劑，可抑制HBVDNA復制。 研究 顯示，在HBVDNA多聚酶基因上含拉米夫定耐藥突變的HBV變異株，對ADV敏感。在含這類基因的患者體內，ADV也顯示了抗HBVDNA作用。ADV口服10mg后的生物利用度為59%，達血藥峰濃度（Cmax）的中位時間為1.75小時，安全性較好。體外 研究 顯示，ADV不抑制人類CYP450同工酶，因此與其他藥物發(fā)生相互作用的可能性較小。中、重度肝臟損傷患者的藥代動力學與健康受試者相似，因此此類患者無需調整劑量。ADV是通過腎臟以原型排泄的，在腎功能異常患者中藥代動力學參數(shù)不一，需調整劑量（表1）。12~18歲患者ADV的藥代動力學與成人的相似，12歲以下患兒的使用劑量則有待進一步臨床 研究 確定。

二、阿德福韋酯治療

慢性乙肝（48周）的療效

通過對ADVⅡ、Ⅲ期臨床 研究 的 分析 ，尤其是對ADV治療慢性乙肝患者在病毒學、生化學、組織學等各項應用指標的 分析 ，現(xiàn)已明確ADV對慢性乙肝的治療作用。

ADVⅡ期臨床 研究 對劑量問題進行了探討（ 研究 404、412、413）。 研究 結果顯示，ADV可有效地抑制HBVDNA復制，其最高耐受劑量可達125mg/日，而ADV10mg/日和30mg/日被認為是可以接受的有效劑量。根據(jù)臨床 研究 412提供的病毒代謝動力學資料， 研究 437選擇ADV10mg/日和30mg/日作為HBeAg陽性慢性乙肝患者的單藥治療劑量； 研究 438則選擇10mg/日作為HBeAg陰性慢性乙肝患者的單藥治療劑量。而Ⅱ期臨床 研究 表明，ADV30mg/日與10mg/日相比抗病毒活性相似，但大劑量的腎毒性危險升高，因此ADV被正式批準用于慢性乙肝的治療劑量為10mg/日。

在ADV單藥治療慢性乙肝的臨床 研究 中，無論是在HBeAg陽性組（ 研究 437），還是在HBeAg陰性組（ 研究 438），48周的報告均顯示，ADV治療慢性乙肝有效。以下從病毒學應答、生化應答和組織學應答等方面進行 分析 。

1.病毒學應答和生化學應答

ADV組治療48周時與安慰劑組相比，HBVDNA下降較為明顯，HBVDNA下降的中位數(shù)在HBeAg陽性組達到3.57log10拷貝/ml，而HBeAg陰性組達到3.91log10拷貝/ml；安慰劑組僅為0.55log10拷貝/ml和1.35log10拷貝/ml，兩組相比有顯著差異（P均小于0.001）。此外，在HBeAg陽性組HBeAg的陰轉率為24%，血清轉換率達12%，均高于安慰劑組。隨著ADV用藥時間的延長，HBVDNA持續(xù)下降，在HBeAg陽性組，HBeAg的陰轉率和血清轉換率均有所提高。在HBVDNA下降的同時，48周時ADV組ALT的復常率較安慰劑組明顯升高，兩者相比有顯著差異（P<0.001）。

研究 437顯示，在肝臟細胞中HBVcccDNA水平下降，ADV組下降的中位數(shù)為0.80log10拷貝/ml，而安慰劑組無明顯下降（P<0.001）。

2.組織學應答

48周時ADV組患者組織學改善情況明顯好于安慰劑組。這種情況在HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中一致。

有資料表明，ADV在治療HBeAg陽性和HBeAg陰性代償期慢性乙肝時，可改善肝臟炎癥壞死和纖維化，顯著持續(xù)地降低HBVDNA水平，使ALT復常，部分HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清陰轉及轉換。

三、阿德福韋酯長期治療慢性乙肝的療效

以HBeAg陰性慢性乙肝患者接受治療48周時作為基線，延長療程至96、144、192和240周，其ALT復常率分別為72%、67%、75%和69%；HBVDNA陰轉率（<1000拷貝/ml）分別為71%、77%、78%和67%（圖1）；Ishak纖維化評分改善，192周與240周分別為55%和71%.HBeAg陽性患者隨療程的延長，療效逐年提高。HBVDNA在第48、96和144周的陰轉率分別為28%、45%和56%；ALT復常率分別為58%、71%和81%；HBeAg血清轉換率分別為12%、29%和43%.該結果說明，阿德福韋酯長期治療可持續(xù)抑制病毒，療程越長療效越持久、顯著（圖2）。

四、阿德福韋酯治療YMDD變異乙肝患者的療效

ADV對乙型肝炎病毒野生株在體內外均有良好的抗病毒作用。體外 研究 表明，在HBVDNA多聚酶基因上含對拉米夫定相關耐藥突變的變異株（L180M、M240V/I、L180M+M204V、V173L）均對ADV敏感。

20904 研究 是一項為期52周和104周的 研究 ，目的是評價40例拉米夫定耐藥的代償慢性乙肝患者單用拉米夫定和加用ADV的療效和安全性。結果顯示，92%的患者HBVDNA在52周時發(fā)生下降，下降的中位數(shù)為4.6log10拷貝/ml，較對照組有顯著差異；ALT復常率為53%，顯著高于拉米夫定組?；€HBeAg陽性患者中30%HBeAg轉陰，4%發(fā)生了HBeAg血清轉換。在104周時，HBVDNA<200拷貝/ml的患者比率與ALT復常率分別為53%和49%.ADV單藥治療與ADV聯(lián)合拉米夫定的療效相似，證明對拉米夫定耐藥的患者繼續(xù)使用拉米夫定，抑制病毒的作用將很微弱。因此，ADV治療HBV野生株與拉米夫定耐藥變異株有效。醫(yī)學教育網搜集整理

HBV/HⅣ合并感染的患者在使用拉米夫定后會很快出現(xiàn)耐藥（4年時高達90%），而ADV對這類患者治療48、96、144、192周后，可分別降低HBVDNA3.9、4.8、5.6和5.6log10拷貝/ml.肝移植前后對拉米夫定耐藥人群進行的 研究 顯示，ADV治療48周后，HBVDNA下降的中位數(shù)分別為4.1log10拷貝/ml和4.3log10拷貝/ml。

以上資料表明，ADV治療拉米夫定耐藥患者肝功能代償期或失代償期均有顯著療效。應用ADV可延長HⅣ患者抗HBV的治療周期，為患者贏得了接受抗HⅣ治療的時機，并能提高肝移植后患者的生存率。

五、安全性和耐藥性

1.安全性

Ⅲ期臨床 研究 安全性 分析 顯示，ADV不良事件發(fā)生率在代償性肝病成年患者中與安慰劑組相似，并且在隨后48周的隨訪中，嚴重不良反應發(fā)生率亦與安慰劑相似。停用ADV后，25%的患者肝炎加重，但通常為自限性，代償期肝病患者發(fā)生失代償?shù)奈ｋU不增加，但相同情況發(fā)生于失代償肝病患者則較危險。因此建議患者在停用ADV后，至少應密切觀察6個月。ADV10mg/日被認為是安全劑量。阿德福韋相關腎毒性的定義是：血清肌酐比基線值升高≥0.5mg/dl，或血磷<1.5mg/dl.ADV全球Ⅲ期臨床 研究 中的492例患者接受了109周的治療，其中2例出現(xiàn)血清肌酐升高>0.5mg/dl，無1例血磷降低。在連續(xù)治療5年的HBeAg陰性患者中，不足1%的患者發(fā)生血磷<2.0mg/dl，僅3%的患者血清肌酐較基線升高>0.5mg/dl.因此ADV10mg/日長期治療安全性良好。對于腎功能異常的患者可根據(jù)表1調整用藥劑量，并且治療期間應定期監(jiān)測腎功能，尤其是血清肌酐和血磷的變化。

2.耐藥性

大規(guī)模臨床 研究 顯示，在治療HBeAg陽性和陰性慢性乙肝過程中，ADV發(fā)生耐藥變異較晚，且發(fā)生率低。目前發(fā)現(xiàn)的變異類型中，rtN236T和rtA18V變異與ADV的耐藥有關（圖3）。體外 研究 發(fā)現(xiàn)，rtN236T變異可致HBV對ADV的敏感性降低4~14倍。ADV抑制50%病毒DNA復制的濃度（IC50）升至1.49，是野生株的7.5倍。在HBeAg陽性患者中，ADV治療3年的累計基因耐藥變異率為3.1%，而在HBeAg陰性患者中1、2、3、4、5年累計基因耐藥變異率分別為0、3%、11%、18%、28%.由于ADV 研究 中對所有HBVDNA陽性（>1000拷貝/ml）患者進行了基因耐藥檢測，并未排除初始治療應答不良的患者。因此目前看來，ADV長期治療的耐藥發(fā)生率低不僅得到證實，而且其耐藥數(shù)據(jù)更可信。其他體外 研究 顯示，與ADV耐藥相關的rtN236T、rtA18V變異的HBVDNA對拉米夫定敏感，但其敏感性降低了2~3倍。我們建議，對ADV耐藥或變異的患者，可考慮采用拉米夫定及其他核苷（酸）類似物繼續(xù)治療。

3.不良反應

據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫 分析 提示，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化，骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質軟化，而產生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。由于阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進展緩慢，臨床醫(yī)生和患者對此風險存在認識不足的現(xiàn)象。廣大醫(yī)務人員和患者在使用阿德福韋酯的治療過程中，應常規(guī)監(jiān)測腎功能和血清磷，如出現(xiàn)骨痛、行動困難、骨折等骨軟化癥狀時應及時停藥并進行相關治療。相關生產企業(yè)應加強藥品不良反應監(jiān)測和臨床用藥安全的宣傳，采取有效措施，減少藥品的嚴重不良反應的發(fā)生。

第三節(jié) 阿德福韋酯的特點及作用

阿德福韋酯抑制病毒復制的作用較弱，1年平均只能降低3~4次方，故控制病情較緩慢，1年只有半數(shù)的患者血清轉移酶正常。

阿德福韋酯發(fā)生耐藥變異較少，只要血清病毒長期維持在很低的復制水平，就有可能較長時間穩(wěn)定控制病情。

阿德福韋酯與拉米夫定不交叉耐藥，主要作為拉米夫定耐藥的“補救藥”，對拉米夫定耐藥的患者與初治的患者同樣有效。

阿德福韋酯有輕微的腎毒性，要先查腎功能才能用藥，用完1年還要復查。已有腎病的不能用。老年患者和肝移植患者可能有潛在的腎損害，用藥中要多做檢查。

阿德福韋酯與其他幾種藥物相比抗病毒作用比較弱，對乙型肝炎病毒抑制作用比較差，需要治療的時間也長。

治療效果

編輯

阿德福韋酯為嘌呤類衍生物，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥，為新型的開鏈核苷酸類廣譜抗病毒藥物。是目前臨床上用于治療乙型肝炎的核苷類似物，阿德福韋酯因耐藥發(fā)生率低、發(fā)生耐藥的時間晚、長期用藥安全性好等特點，使其更適合用于長期的抗病毒治療。

而且，阿德福韋酯對因長期服用拉米夫定而產生的YMDD變異株敏感，可顯著降低YMDD變異患者的血清HBV-DNA滴度和ALT水平，口服后，在體內轉化為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用，因此阿德福韋酯的問世使不同核苷類藥物聯(lián)合治療以延長抗病毒治療時間成為可能。

以名正(阿德福韋酯)等為代表的口服抗病毒藥物，需要長期堅持服藥，盡可能通過長期有效的病毒抑制，來實現(xiàn)乙肝病毒DNA的長久抑制和肝功能的持續(xù)正常，降低肝纖維化、肝硬化的發(fā)生風險。 [3] 

總之，在當前藥物所能達到的有限治療水平下，如何實現(xiàn)長期、有效抗病毒治療的策略是值得探索的問題，而阿德福韋酯是慢性乙肝長期抗病毒治療的一個不錯選擇，具有廣闊的應用前景。

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