第一節(jié)  半合成抗生素的簡(jiǎn)介

半合成抗生素是在生物合成抗生素的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，針對(duì)生物合成抗生素的化學(xué)穩(wěn)定性、毒副作用、抗菌譜等問(wèn)題，通過(guò)結(jié)構(gòu)改造可以增加其穩(wěn)定性、降低毒副作用、擴(kuò)大抗菌譜、減少耐藥性、改善生物利用度，提高藥物治療的效果。（產(chǎn)業(yè) 規(guī)劃 ）

第二節(jié) 半合成抗生素的現(xiàn)狀及技術(shù)

中國(guó)半合成抗生素經(jīng)過(guò)近十幾年的發(fā)展，現(xiàn)在已經(jīng)形成多個(gè)分支并存，各分支產(chǎn)品相對(duì)齊全的格局，各產(chǎn)品鏈不論如何變化和發(fā)展，該類產(chǎn)品都是由為數(shù)不多的中間體母核與不同側(cè)鏈的有機(jī)組合，其中主要是從青霉素和頭孢菌素發(fā)酵的基礎(chǔ)原料通過(guò)結(jié)構(gòu)改造而來(lái) [3]  。

青霉素鉀鹽通過(guò)化學(xué)法、酶法技術(shù)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，可分別得到不同的中間體，如6-氨基青霉烷酸（6-APA）、7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）酯，通過(guò)各中間體可以合成不同系列的青霉素類或頭孢菌素類產(chǎn)品。

頭孢菌素鈉鹽（鉀鹽）通過(guò)化學(xué)法或酶法技術(shù)，對(duì)其結(jié)構(gòu)改造可以得到重要的中間體母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），通過(guò)對(duì)7-ACA進(jìn)行基團(tuán)改造，可以衍生出更獨(dú)特的中間體，7-ACA和不同的側(cè)鏈組合則可以派生出幾十種重要的半合成頭孢產(chǎn)品。

半合成抗生素的改造措施

半合成抗生素 研究 目的在于通過(guò)修飾結(jié)構(gòu)，改進(jìn)原抗生素的性能，創(chuàng)制出具有特點(diǎn)的新藥 [4]  。

1.擴(kuò)展抗菌譜調(diào)節(jié)抗生素的脂溶性，改變極性，調(diào)整電子分布使之易于透過(guò)細(xì)菌外膜(如向青霉素側(cè)鏈導(dǎo)入a-氨基、羧基的氨芐西林、羧芐西林等)。

2.增強(qiáng)抗菌活性增強(qiáng)對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親和力，或提高作用部位的反應(yīng)活性(如導(dǎo)入氨噻肟側(cè)鏈的第三代頭孢菌素與亞胺培南等)。

3.克服耐藥性在抗生素分子的適當(dāng)部位設(shè)置立體障礙，降低對(duì)鈍化酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性(如甲氧西林與阿米卡星等)，消去抗生素分子中鈍化酶的作用基團(tuán)(如地貝卡星)，或并用酶抑制劑(如augmentin與舒巴坦/頭抱呱酮)等。

4.改善藥代動(dòng)力學(xué)性能調(diào)節(jié)脂水分配系數(shù)，制備前藥，改造可被代謝與不穩(wěn)定部分結(jié)構(gòu)，以提高血藥濃度，延長(zhǎng)半衰期，增大藥時(shí)曲線下面積。

5.增強(qiáng)穩(wěn)定性消除分子中的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)因素，如四環(huán)素類的6-羥基(半合成的美他環(huán)素、多西環(huán)素與米諾環(huán)素均無(wú)6-羥基)，紅霉素的可形成半縮酮而使之失效的9-酮基與6-羥基。

6.適應(yīng)制劑要求制成適當(dāng)?shù)柠}或酷，以調(diào)節(jié)溶解度，或除味、去苦、解痛，連接適當(dāng)運(yùn)送載體，以定向給藥。

7.副作用的利用如利用紅霉素增強(qiáng)腸蠕動(dòng)的副作用，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，探索治療腸梗阻藥物。

第三節(jié) 半合成抗生素的種類及展望

1.碳青霉烯類抗生素

上世紀(jì)八十年代第一個(gè)碳青霉烯亞氨培南上市，隨后有培尼培南與美洛培南臨床應(yīng)用。①比阿培南：與亞胺培南相似，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌與陰性菌、需氧菌與厭氧菌均有很強(qiáng)抗菌作用。治療呼吸、尿路、腹腔與婦科領(lǐng)域感染的有效率為91%，不良反應(yīng)少，從未出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。②厄他培南：治療各種社區(qū)、重度與混合感染都獲得良好療效。③多利培南：抗革蘭陽(yáng)性菌與陰性菌的活性比較平衡，是當(dāng)前碳青霉烯中抗銅綠假單胞菌活性最強(qiáng)者 。

2.頭抱菌素類抗生素

頭抱菌素已由第一代發(fā)展到第五代，近年已鮮有新品種問(wèn)市。

3.β-內(nèi)酰胺類抗生素

包括青霉素類抗生素、青霉烯類抗生素、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。

4.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

將14元大環(huán)內(nèi)酯的3位糖苷鍵轉(zhuǎn)變成酮基的化合物稱為酮內(nèi)酷。近年上市的泰利霉素為第一個(gè)臨床應(yīng)用的酮內(nèi)酷，與核糖體有兩個(gè)以上的結(jié)合點(diǎn)，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌尤其對(duì)肺炎鏈球菌有很強(qiáng)作用，對(duì)酸穩(wěn)定，在上下呼吸道組織內(nèi)有較高的藥物濃度。②賽霉素，性能與泰利霉素相似，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感與耐藥的肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌有良好作用。③酮內(nèi)酷A-217213抗肺炎鏈球菌包括耐大環(huán)內(nèi)酯的菌株活性比泰利霉素強(qiáng)，對(duì)金黃色葡萄球菌亦有較強(qiáng)活性。

5.四環(huán)素類抗生素

耐藥性發(fā)展嚴(yán)重，30余年 研究 幾無(wú)進(jìn)展，邁入本世紀(jì)在結(jié)構(gòu)修飾中有兩大發(fā)現(xiàn)：①甘氨環(huán)素類化合物：是在四環(huán)素的9位上連有二甲基甘氨酰(DMG)氨基的四環(huán)素，對(duì)起源于核糖體保護(hù)與外排機(jī)制的耐藥菌都有作用。②氨甲環(huán)素類化合物：是在四環(huán)素的9位上連有氨甲基的四環(huán)素，抗菌譜廣，抗耐藥性革蘭陽(yáng)性菌作用與萬(wàn)古霉素相似。

6.利福霉素類抗生素

利福霉素類抗生素是重要的抗結(jié)核藥，從利福霉素衍生物中篩選出的利福拉吉抗結(jié)核桿菌與鳥分支桿菌活性比利福平強(qiáng)，對(duì)利福平的耐藥菌亦有作用。

半合成抗生素的質(zhì)量問(wèn)題

1.由于半合成抗生素是由天然抗生素經(jīng)過(guò)化學(xué)改造而制得的，因此它們具有天然抗生素中普遍存在的多組分現(xiàn)象。

2.具有化學(xué)合成藥品中經(jīng)常存在的同分異構(gòu)、反應(yīng)歧化、殘留溶劑等引起的共同性質(zhì)量問(wèn)題。

3.存在著像半合成刀內(nèi)酞胺類抗生素中含有微量的高分子過(guò)敏性雜質(zhì)這樣的特殊性質(zhì)量問(wèn)題。

展望

對(duì)于當(dāng)前國(guó)際抗生素在臨床治療上遇到的問(wèn)題，即致病菌的耐藥性成為臨床上的棘手問(wèn)題。抗生素的半合成 研究 已成為新抗生素開發(fā)的重要途徑。當(dāng)前，有許多對(duì)臨床有效的藥物正在近期臨床試驗(yàn)中，它們的抗菌活性會(huì)更強(qiáng)。只有不斷的開發(fā)新藥，才能滿足人們的需求。

 

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